Подход
Основная цель лечения — предотвратить или свести к минимуму поражение печени после передозировки парацетамола. Решение начать лечение ацетилцистеином зависит от клинического сценария (например, время проявления после передозировки) и во многих случаях от уровней парацетамола в сыворотке и/или ферментов печени. Эти уровни сыворотки также могут применятся для определения продолжительности лечения.[40] В случае необходимости препаратом выбора является ацетилцистеин.[41] При условии начала лечения в течение 8-ми часов после приема, гепатотоксичность крайне маловероятна.
Хотя стратегии лечения в целом аналогичны во всем мире, отдельные страны используют несколько разные подходы, в том числе применение разных графиков лечения передозировки парацетамолом.
В Великобритании Toxbase свободно предоставляется больницам, врачам общей практики и медицинским работникам для получения дальнейших рекомендаций относительно лечения пациентов с отравлениями (доступ ограничен, требуется регистрация). Toxbase Opens in new window В Австралии ведение пациентов руководствуется совместным заключением клинических токсикологов, консультирующихся с австралийскими информационными центрами по отравлениям.[35]
Описанный здесь подход к лечению основан на рекомендациях, опубликованных Национальной токсикологической информационной службой Великобритании (через Toxbase).
Первичная терапия
Все пациенты должны получать общую симптоматическую терапию. Она может включать симптоматическое лечение, такое как противорвотные средства в случае тошноты, поддержку физиологических функций, например, интубация и вентиляция, или инфузии вазоактивных препаратов для поддержки артериального давления, психологическую помощь в случае психических заболеваний и образовательные программы для лиц со случайными передозировками. Поддерживающая терапия должна быть адаптирована к каждому конкретному пациенту и необходима для достижения хороших результатов.
Необходимо попытаться установить точное время и количество принятого парацетамола. Уровень парацетамола в сыворотке необходимо измерить как можно раньше, но минимум через 4 часа после приема внутрь. В то же время необходимо взять кровь для анализа АСТ/АЛТ, электролитов и мочевины, креатинина сыворотки, рН и лактата артериальной крови, а также протромбинового времени/МНС.
Специальное ведение определяется типом передозировки (острое, ступенчатое или многократное терапевтическое превышение), а также временем, прошедшим после приема внутрь. Рекомендована своевременная консультация клинического токсиколога.
Если одна гепатотоксическая доза парацетамола (>150 мг/кг) была принята в течение последнего часа, необходимо рассмотреть возможность деконтаминации желудка активированным углем. Данные (очень низкого качества) свидетельствуют о том, что активированный уголь является лучшим выбором для снижения абсорбции парацетамола.[41] Пациенты, получавшие активированный уголь в среднем через 2 часа после приема высокой дозы парацетамола (≥40 г), имели значительно более низкие концентрации парацетамола (измеренные ≥1 час после приема угля), чем те, кто уголь не принимал.[42] Рекомендации Австралии и Новой Зеландии предполагают, что активированный уголь необходимо давать в течение 2-х часов после приема >10 г парацетамола или >200 мг/кг (в зависимости от того, какое из значений ниже) или в течение 4-х часов, если принят парацетамол с модифицированным высвобождением или >30 г парацетамола с немедленным высвобождением.[35]
Острая передозировка
Внутрибольничное медицинское оценивание рекомендовано всем пациентам после острого приема парацетамола, которые соответствуют одному из следующих критериев: Toxbase Opens in new window
Парацетамол, принимаемый в контексте нанесения себе вреда (независимо от дозы)
Наличие симптомов
75 мг/кг и более парацетамола, принятого в течение 1 часа или менее
Время приема точно не известно, но принятая доза составляет 75 мг/кг и более.
При острой передозировке уровень парацетамола в сыворотке необходимо проверять через 4 часа после приема внутрь.[36] Toxbase Opens in new window Концентрацию парацетамола в сыворотке, измеренную меньше чем через 4 часа после приема, невозможно интерпретировать. Toxbase Opens in new window Если пациент обращается в течение 4-х часов после приема, уровень проверяют по истечении 4-х часов после возможной передозировки.
В клинической практике доступность уровня парацетамола в сыворотке в течение 4–8 часов после перорального приема парацетамола, а не время, через которое пациент поступает, определяет необходимость применения ацетилцистеина; то есть, ацетилцистеин следует немедленно применять для пациента с подозрением на токсичность парацетамола, если уровень парацетамола не будет доступен в течение 8-часового периода после острого приема внутрь.
После получения уровень парацетамола должен быть нанесен на график со времени, прошедшего после приема на соответствующую номограмму. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency: paracetamol treatment graph Opens in new window Rumack-Matthew nomogram Opens in new window Если график попадает на линию лечения или выше нее, пациента необходимо лечить ацетилцистеином. Если нанесенный уровень падает ниже линии лечения, большинству пациентов прием ацетилцистеина не потребуется. Однако применение ацетилцистеина можно рассматривать, если биохимические тесты (проводимые в течение 24-х часов после приема внутрь) предполагают наличие острого повреждения печени (например, АЛТ выше верхней границы нормы), независимо от концентрации парацетамола, которая ниже линии лечения номограммы. Toxbase Opens in new window
Ацетилцистеин также необходимо вводить немедленно или исходя из опыта, если:
Пациент без сознания (и есть обоснованное подозрение на отравление парацетамолом)
Пациент поступает через ≥8 часов после перорального приема парацетамола
Существует неопределенность относительно сроков передозировки
Пациент желтушный или имеет чувствительность в области печени.
Ацетилцистеин неизменно предотвращает гепатотоксичность, индуцированную парацетамолом, если вводится в течение первых 8 часов после передозировки.
Ацетилцистеин вводят внутривенно. Внутривенное введение обычно хорошо переносимо, хотя частота анафилактоидных реакций значительна. Недавнее многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало более низкую частоту побочных эффектов при более коротком времени введения ацетилцистеина внутривенно (12 часов по сравнению с 21 часом).[43] Исследование не использовалось, чтобы выявить неравномерность более короткого графика введения ацетилцистеина по сравнению со стандартным протоколом инфузии, поэтому в настоящее время его нельзя рекомендовать.[43]
В США и некоторых других странах ацетилцистеин иногда могут вводить перорально. Полное отсутствие венозного доступа у потребителя внутривенных наркотиков может потребовать перорального введения ацетилцистеина. Хотя пероральное введение является более простым, оно часто вызывает тошноту и рвоту.[44] Кроме того, длительность стандартной пероральной терапии составляет 72 часа по сравнению с 21 часом внутривенного лечения, хотя многие центры в США теперь сокращают продолжительность перорального приема, контролируя уровень парацетамола в сыворотке и уровни ферментов печени. Доказательства разницы в эффективности между 2 путями введения отсутствуют.[23][45][46][47]
Постоянная незначительная передозировка
Постоянная слабая передозировка – это прием внутрь нескольких доз парацетамола в течение >1 часа, обычно с намерением причинить себе вред. Комиссия по лекарствам для медицинского применения (CHM) больше не определяет постоянную слабую передозировку в мг/кг/сут.
Лечение ацетилцистеином следует начинать немедленно у всех пациентов с постоянной слабой передозировкой.[48] Toxbase Opens in new window
Все случаи постоянной слабой передозировки парацетамолом необходимо обсуждать с клиническим токсикологом.
В случае приема <75 мг/кг парацетамола в течение 24 часов токсичность является крайне маловероятной. Однако текущие рекомендации Комиссии по лекарствам для медицинского применения (CHM) говорят о том, что не следует полагаться на дозу парацетамола (мг/кг/24 часа) для проведения терапии.[48]
Проведите анализы крови по крайней мере через 4 часа после последнего приема парацетамола, чтобы определить: уровень парацетамола, мочевину и электролиты, креатинин, бикарбонат, тесты функции печени (LFTs), общий анализ крови (ОАК) и МНС. Гепатотоксичность маловероятна, если прошло >4 часа с момента последнего приема парацетамола, и наблюдаются следующие факторы: Toxbase Opens in new window
Пациент бессимптомен.
Концентрация парацетамола в сыворотке составляет <10 мг/л.
МНО составляет 1,3 или меньше.
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) в границах нормы.
Если все перечисленные критерии выполняются, применение ацетилцистеина может быть прекращено. Если креатинин сыворотки также нормальный, пациент может быть выписан с рекомендацией вернуться в случае возникновения симптомов (рвота, боль в животе). Toxbase Opens in new window
Терапевтическое превышение
Терапевтическое превышение приема парацетамола (супратерапевтический прием внутрь) означает прием избыточного количества парацетамола с целью лечения боли и лихорадки (то есть, без намерения причинить себе вред). Это может произойти случайно или преднамеренно.
Внутрибольничное оценивание предполагаемого терапевтического превышения приема парацетамола необходимо, если пациент: Toxbase Opens in new window
Имеет симптомы
Принял больше разрешенной дозы (например, 4 г для взрослого человека) и больше или 75 мг/кг в любой 24-часовой период
Принял больше разрешенной дозы (например, 4 г для взрослого человека), но менее 75 мг/кг/24 ч в каждый из предшествующих 2 сут и более.
Необходимо рассматривать вопрос лечения ацетилцистеином относительно всех пациентов с терапевтическим избытком парацетамола. Эти случаи сложны и настоятельно требуют консультации клинического токсиколога. Лечение зависит от клинической картины и количества принятого парацетамола.
Пациенты с клиническими признаками гепатотоксичности:
Следует немедленно проводить терапию ацетилцистеином.
Бессимптомные пациенты, которые принимали более 75 мг/кг в течение любого 24-часового периода:
Необходимо проверить уровень парацетамола, мочевины и электролитов, креатинина, бикарбоната, тестов функции печени и МНС, по крайней мере через 4 часа после приема парацетамола.
Ацетилцистеин следует назначать, если анализы крови указывают на риск гепатотоксичности.
Бессимптомные пациенты, которые приняли больше разрешенной 24-часовой дозы (например, 4 г для взрослого человека), но менее 75 мг/кг/24 ч в каждый из предшествующих 2 сут и более:
Риск клинической гепатотоксичности низок, но можно рассматривать анализы крови, если есть сомнения относительно дозировки или факторы риска, которые могут увеличить риск гепатотоксичности (например, препараты, которые индуцируют ферменты печени).
Ацетилцистеин следует назначать, если анализы крови указывают на риск гепатотоксичности.
Гепатотоксичность маловероятна, если прошло более 4 ч с момента последнего приема парацетамола, с учетом следующих факторов:
Пациент бессимптомен.
Концентрация парацетамола в сыворотке составляет <10 мг/л.
МНО составляет 1,3 или меньше.
АЛТ в пределах нормы.
Если все перечисленные критерии выполнены, лечение ацетилцистеином не требуется (если начато, его можно прекратить), и пациент может быть выписан с рекомендацией вернуться в случае возникновения симптомов (рвота, боль в животе).
Препараты с модифицированным высвобождением
В проспективном обсервационном исследовании у 116 пациентов (>14 лет), которые принимали ≥10 г или 200 мг/кг (в зависимости от того, что меньше) парацетамола с модифицированным высвобождением, регистрировали стабильно повышенные концентрации парацетамола.[49] Многие пациенты нуждались в длительном лечении; у некоторых возникло повреждение печени, несмотря на адекватное применение ацетилцистеина.[49]
Использование препаратов парацетамола с модифицированным высвобождением было приостановлено в Европе из-за трудности контроля передозировки.[50]
Мониторинг и ожидаемые результаты лечения
Ацетилцистеин внутривенно
По окончании проведения внутривенной терапии необходимо повторить исследования АСТ или АЛТ сыворотки, протромбинового времени (или МНС), электролитов, мочевины, креатинина, рН артериальной крови и лактата. Пациент может быть выписан без опасений, но с рекомендацией вернуться в больницу при возникновении рвоты или боли в брюшной полости, когда есть следующие критерии:
МНС составляет 1,3 и меньше
АЛТ менее чем в 2 раза выше нормы
АЛТ выше нормы, не более чем в 2 раза по сравнению с измерениями при поступлении.
Продолжение лечения ацетилцистеином (инфузия 100 мг/ кг в течение 16 ч) может потребоваться, если:[51]
МНС больше 1,3 (при отсутствии какой-либо другой причины: например, прием варфарина) или
АЛТ в 2 раза (и более) выше верхней границы нормы или
АЛТ выше нормы более чем в 2 раза после поступления.
Анализы крови необходимо повторять в следующие 8–16 часов. Обратите внимание, что клинической пользы от продолжения лечения ацетилцистеином при повышении АЛТ, если МНС нормализуется, нет.
Ацетилцистеин перорально
Уровень парацетамола в сыворотке, АСТ или AЛТ в сыворотке, протромбиновое время (или МНС), электролиты, мочевину, креатинин, рН и лактат артериальной крови необходимо проверять через 12 часов после начала пероральной схемы лечения. Если уровень парацетамола не обнаруживается, а АСТ/АЛТ в сыворотке падает, лечение ацетилцистеином можно остановить. При иных обстоятельствах уровни парацетамола и АСТ или АЛТ в сыворотке необходимо проверять каждые 24 часа, пока, согласно критериям, не станет возможной остановка введения ацетилцистеина (необнаруживаемый уровень парацетамола и снижение АЛТ/АСТ).[40]
Проблемы лечения в зависимости от времени
Поражение печени может быть предотвращено почти у всех пациентов, получавших ацетилцистеин в течение 8 часов после острой передозировки, независимо от объема принятого парацетамола.[45][46] В идеале потребность в лечении ацетилцистеином должна основываться на концентрации парацетамола в сыворотке, определенной в этом 8-часовом интервале.
Следует начать эмпирическую терапию ацетилцистеином:
Для пациентов, которые поступают через 8 часов после приема внутрь
Когда концентрацию парацетамола в сыворотке нельзя определить в течение 8 часов
Если точное время приема не определено.
Важно раннее лечение, поскольку смертность среди пациентов, получавших лечение до 16 часов после острой передозировки, является маловероятной. Ацетилцистеин также обладает некоторым терапевтическим эффектом для пациентов, которые обращаются в период от 10 до 24 часов после приема, хотя его эффективность снижается по мере увеличения времени до начала лечения.[46] Ацетилцистеин внутривенно может быть полезен в случае проведения лечения в период от 36 до 80 часов для пациентов, у которых возникла фульминантная печеночная недостаточность, коагулопатия и энцефалопатия.[44][52]
фульминантная печеночная недостаточность
Пациентов, у которых возникла или развивается фульминантная печеночная недостаточность, необходимо непрерывно лечить ацетилцистеином внутривенно и своевременно обращаться в отделение хирургии печени и проводить обследование кандидатур на ортотопическую трансплантацию печени.[53][54][55]
Направление на пересадку печени необходимо, если:[53][54]
Концентрация лактата артериальной крови составляет >3,5 ммоль/л после инфузионной реанимации ИЛИ
рН артериальной крови составляет <7,3 и лактат> 3,0 ммоль/л после инфузионной реанимации ИЛИ
Протромбиновое время/МНС > 100 секунд/6,0 секунд И энцефалопатия 3-й степени и более И креатинин > 292 мкмоль/л (3,3 мг/дл) в течение 24 часов И нормальный рН артериальной крови.
Клиницисты должны иметь низкий порог для направления, им не обязательно ждать, пока эти параметры будут выполнены до принятия решения о направлении.
Побочные эффекты, связанные с лечением
Побочные эффекты препарата, связанные с применением ацетилцистеина внутривенно, включают анафилактоидную реакцию (например, тошнота, приливы жара, рвота, сыпь, крапивница, зуд, ангиоэдема, диспноэ, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия и гипотензия), анафилаксию и смерть.[56][57][58][59]
Рвота, которая возникает во время введения ацетилцистеина внутривенно, не влияет на эффективность лечения, однако можно применить противорвотное средство (например, ондансетрон). Одно рандомизированное контролированное исследование показало, что, хотя предварительное лечение ондансетроном эффективно для уменьшения рвоты у пациентов, получающих внутривенный ацетилцистеин, он не оказывал влияния на анафилактоидные реакции и ассоциировался с увеличением уровней аминотрансферазы в сыворотке[43]
Побочные эффекты препарата, связанные с применением ацетилцистеина перорально, включают тошноту и рвоту.[44] Если рвота возникает в течение часа после приема ацетилцистеина орально, вводится противорвотное средство (например, ондансетрон) и повторно вводится ацетилцистеин орально.
Предыдущая анафилактоидная реакция на ацетилцистеин не является противопоказанием для приема ацетилцистеина, если пациенту необходимо лечение. Пациентам с предыдущей анафилактоидной реакцией необходимо назначать H1 и H2-блокаторы. Пациентам с предыдущей реакцией на ацетилцистеин в виде бронхоспазма можно назначить небулизированный сальбутамол. Пациентам, которые подвержены риску анафилактоидных реакций (например, с атопией, бронхоспазмом, астмой или предыдущей реакцией), следует назначать профилактические лекарства, такие как антигистамины для снижения побочных реакций.
Обычное лечение недоступно
Ацетилцистеин является терапией выбора и должен быть общедоступным в развитых странах. В ситуациях, когда он недоступен, альтернативным вариантом может быть метионин для перорального введения. Если нет ацетилцистеина и метионина, следует рассматривать применение перорально-желудочного лаважа и активированного угля.[60] Если нет других доступных вариантов, можно рассматривать гемодиализ у пациентов, которые обращаются спустя некоторое время после острой передозировки парацетамолом, его можно начать незамедлительно, поскольку преимущества от его использования превышают риски.[61]
Использование этого контента попадает под действие нашего заявления об отказе от ответственности