Abordagem
A tripanossomíase humana africana (THA) é uma doença grave e potencialmente de risco de vida que geralmente é fatal sem tratamento.
Uma vez confirmado o diagnóstico, deve ser realizada uma avaliação clínica detalhada para estabelecer a presença ou ausência de sinais e sintomas que levantem a suspeita de doença meningoencefálica. Uma punção lombar pode ser necessária para determinar a gravidade da doença e orientar as decisões de tratamento.[32]
Os medicamentos anti-tripanossômicos são a base do tratamento. O objetivo do tratamento é curar a doença; no entanto, a eficácia é variável. Tratamentos de suporte podem ser necessários para tratar outras condições relacionadas à doença ou outras doenças concomitantes.
Princípios gerais do tratamento anti-tripanossômico
O tratamento anti-tripanossômico é recomendado para todos os pacientes diagnosticados com THA. Esses medicamentos devem ser usados sob orientação de um especialista. O tratamento imediato é recomendado em pacientes com THA rhodesiense confirmada, pois pode ser rapidamente progressiva.[32]
Os medicamentos anti-tripanossômicos para o tratamento da THA incluem:
Fexinidazol
Pentamidina
Nifurtimox associado a eflornitina (também conhecido como NECT)
Monoterapia com eflornitina
suramina
melarsoprol
A escolha do medicamento depende de vários fatores, incluindo:[32][123]
Subespécies de tripanossomo causador (ou seja, Trypanosoma brucei gambiense ou T b rhodesiense)
Idade e peso corporal do paciente
Gravidade da doença
Disponibilidade dos medicamentos
Os medicamentos anti-tripanossômicos estão disponíveis em todo o mundo e são gratuitos pela Organização Mundial da Saúde (OMS).[32] Nos EUA, alguns medicamentos (por exemplo, suramina, melarsoprol) podem não estar disponíveis comercialmente e devem ser obtidos por meio dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC).[123]
A aprovação do fexinidazol, um derivado do nitroimidazol, mudou o tratamento da THA nos últimos anos. Ao contrário dos esquemas terapêuticos disponíveis anteriormente, o fexinidazol pode ser administrado por via oral e é menos tóxico.[32]
O fexinidazol pode ser usado para tratar a doença em primeiro e segundo estágios em todos os pacientes, exceto aqueles com doença grave (≥100 leucócitos/microlitro no líquido cefalorraquidiano [LCR]) e crianças <6 anos de idade ou peso corporal <20 kg.
A disponibilidade do fexinidazol eliminou a necessidade de punção lombar para estadiamento da doença em certos pacientes. A punção lombar e o exame do LCR são necessários apenas em pacientes que não são elegíveis para receber fexinidazol.
Pacientes com idade ≥6 anos e peso corporal ≥20 kg que apresentam baixo índice de suspeita de doença grave com base no julgamento clínico e alta confiança de que o paciente terá acompanhamento adequado para detectar uma recidiva precocemente não necessitam de punção lombar e podem ser tratados preferencialmente com fexinidazol.
Pacientes com <6 anos de idade ou peso corporal <20 kg ainda devem ser submetidos a uma punção lombar e exame do LCR para determinar o tratamento de primeira escolha.
THA gambiense: primeiro estágio da doença
O primeiro estágio da doença (também conhecido como estágio inicial ou estágio hemolinfático) é definido como ≤5 leucócitos/microlitro e ausência de tripanossomos no LCR, sem características clínicas consistentes com doença grave.[32][123]
As opções de tratamento dependem da idade e do peso corporal do paciente.[32][123]
<6 anos de idade ou peso corporal <20 kg:
A pentamidina é o tratamento de primeira linha recomendado.
≥6 anos de idade e peso corporal ≥20 kg:
O fexinidazol é o tratamento de primeira linha recomendado.
A pentamidina é uma opção alternativa se o paciente não puder receber fexinidazol (por exemplo, é contraindicado ou não está disponível), desde que não haja suspeita de doença grave.
THA gambiense: segundo estágio da doença
O segundo estágio da doença (também conhecido como estágio tardio ou estágio meningoencefalítico) é definido como >5 leucócitos/microlitro de tripanossomos no LCR e com características clínicas consistentes com doença grave.[32][123]
As opções de tratamento dependem da idade e do peso corporal do paciente, bem como da gravidade da doença.[32][123]
Doença não grave (<100 leucócitos/microlitro no LCR)
<6 anos de idade ou peso corporal <20 kg:
Nifurtimox associado a eflornitina é o tratamento de primeira linha recomendado.
≥6 anos de idade e peso corporal ≥20 kg:
O fexinidazol é o tratamento de primeira linha recomendado.
Nifurtimox associado a eflornitina é uma opção alternativa.
Doença grave (≥100 leucócitos/microlitro no LCR com ou sem tripanossomos)
Nifurtimox associado a eflornitina é o tratamento de primeira linha recomendado, independentemente da idade e do peso corporal do paciente.
O fexinidazol é uma opção alternativa em pacientes com idade ≥6 anos e peso corporal ≥20 kg. Entretanto, a eficácia do fexinidazol é inferior à do nifurtimox associado a eflornitina em pacientes com ≥100 leucócitos/microlitro no LCR e, portanto, é apenas uma opção para pacientes que não toleram nifurtimox associado a eflornitina, ou se nifurtimox ou eflornitina não estiverem disponíveis.
Nifurtimox associado a eflornitina é o tratamento recomendado para pacientes nos quais a punção lombar não foi realizada ou os resultados não são confiáveis.[32]
A monoterapia com eflornitina é uma opção alternativa ao nifurtimox associado a eflornitina em áreas onde o nifurtimox é contraindicado ou indisponível, ou onde o fexinidazol não pode ser administrado. No entanto, o ciclo do tratamento é mais longo e requer manutenção do acesso venoso por 14 dias. A eliminação do parasita pode não ser completa com a monoterapia com eflornitina em pacientes imunocomprometidos.[32]
THA gambiense: recidiva
Os pacientes devem ser monitorados rigorosamente por 24 meses após o tratamento para detectar sinais de recidiva, pois não há teste de cura. A recidiva pode ocorrer mais de 1 ano após o tratamento.[32][123]
Uma recidiva é definida como a presença de tripanossomos em qualquer fluido ou tecido corporal, ou um alto nível de leucócitos no LCR se os tripanossomos não forem observados.[32]
A escolha do tratamento de resgate depende da idade e do peso corporal do paciente, da contagem de leucócitos no LCR e dos tratamentos anteriores utilizados. Aplicam-se os seguintes princípios gerais:[32]
Se um paciente apresentar recidiva após tratamento inicial com fexinidazol, recomenda-se nifurtimox associado a eflornitina.
Se um paciente apresentar recidiva após ser tratado inicialmente com pentamidina, recomenda-se fexinidazol ou nifurtimox associado a eflornitina (dependendo da idade do paciente, peso corporal e contagem leucocitária no LCR).
Se um paciente apresentar recidiva após um ciclo padrão com nifurtimox associado a eflornitina, é recomendado um ciclo mais longo com nifurtimox associado a eflornitina (14 dias em vez de 7 dias de eflornitina). A monoterapia com eflornitina ou fexinidazol são outras opções (dependendo da idade do paciente, peso corporal e contagem leucocitária no LCR).
Se um paciente apresentar recidiva após esses tratamentos de resgate, o melarsoprol é uma opção de última linha devido à sua toxicidade.
Recomendações específicas dependem da idade e do peso corporal do paciente.[32]
<6 anos de idade ou <20 kg de peso corporal:
Nifurtimox associado a eflornitina é o tratamento de primeira linha de resgate recomendado. O ciclo padrão é recomendado se ≤5 leucócitos/microlitro e não houver tripanossomos no LCR. O ciclo mais longo é recomendado se houver >5 leucócitos/microlitro ou se houver tripanossomos no LCR.
Melarsoprol é uma opção alternativa se >5 leucócitos/microlitro ou se houver tripanossomos no LCR.
≥6 anos de idade e ≥20 kg de peso corporal:
Nifurtimox associado a eflornitina (ciclo padrão ou longo) é o tratamento de resgate recomendado se <100 leucócitos/microlitro no LCR.
Nifurtimox associado a eflornitina (ciclo longo) ou melarsoprol são os tratamentos de resgate recomendados se ≥100 leucócitos/microlitro no LCR (doença grave em segundo estágio) ou uma punção lombar malsucedida.
Consulte um especialista para obter mais orientações sobre o tratamento de pacientes com recidiva.
THA rhodesiense: primeiro estágio da doença
A THA rhodesiense é a forma mais rápida da doença e requer tratamento imediato.
O primeiro estágio da doença (também conhecido como estágio inicial ou estágio hemolinfático) é definido como ≤5 leucócitos/microlitro e ausência de tripanossomos no LCR.[32]
Atualmente, há diferenças nos tratamentos recomendados entre as diretrizes internacionais.
A OMS recomenda fexinidazol, suramina ou pentamidina para o primeiro estágio da doença, dependendo da idade e do peso corporal do paciente.[32]
O CDC recomenda suramina apenas para o primeiro estágio da doença, independentemente da idade e do peso corporal do paciente. No entanto, as diretrizes do CDC foram publicadas antes das diretrizes da OMS, o que pode explicar essa discrepância.[123]
As opções de tratamento recomendadas aqui são baseadas nas orientações da OMS.
As opções de tratamento dependem da idade e do peso corporal do paciente.[32]
<6 anos de idade ou peso corporal <20 kg:
Suramina é o tratamento de primeira linha recomendado.
Pentamidina é uma opção alternativa.
≥6 anos de idade e peso corporal ≥20 kg:
O fexinidazol é o tratamento de primeira linha recomendado.
Suramina ou pentamidina podem ser usadas em pacientes que não podem receber fexinidazol. No entanto, uma punção lombar é necessária para o estadiamento.
O tratamento provisório imediato com pentamidina pode ser usado se os tratamentos recomendados não estiverem disponíveis. No entanto, o paciente deve mudar para o tratamento recomendado assim que estiver disponível.[32]
THA rhodesiense: segundo estágio da doença
O segundo estágio da doença (também conhecido como estágio tardio ou estágio meningoencefalítico) é definido como >5 leucócitos/microlitro ou tripanossomos no LCR.[32]
Atualmente, há diferenças nos tratamentos recomendados entre as diretrizes internacionais.
A OMS recomenda fexinidazol ou melarsoprol para o segundo estágio da doença, dependendo da idade e do peso corporal do paciente.[32]
O CDC recomenda melarsoprol apenas para o segundo estágio da doença, independentemente da idade e do peso corporal do paciente. No entanto, as diretrizes do CDC foram publicadas antes das diretrizes da OMS, o que pode explicar essa discrepância.[123]
As opções de tratamento recomendadas aqui são baseadas nas orientações da OMS.
As opções de tratamento dependem da idade e do peso corporal do paciente.[32]
<6 anos de idade ou peso corporal <20 kg:
Melarsoprol é o tratamento de primeira linha recomendado.
Pentamidina é uma opção alternativa.
≥6 anos de idade e peso corporal ≥20 kg:
O fexinidazol é o tratamento de primeira linha recomendado.
O melarsoprol pode ser usado em pacientes que não podem receber fexinidazol. No entanto, uma punção lombar é necessária para o estadiamento.
O tratamento provisório imediato com pentamidina pode ser usado se os tratamentos recomendados não estiverem disponíveis. No entanto, o paciente deve mudar para o tratamento recomendado assim que estiver disponível.[32]
THA rhodesiense: recidiva
Os pacientes devem ser monitorados rigorosamente por 24 meses após o tratamento para detectar sinais de recidiva, pois não há teste de cura. A recidiva pode ocorrer mais de 1 ano após o tratamento.[32][123] As recidivas podem ocorrer mais cedo (por exemplo, semanas ou meses) em comparação com a THA gambiense, pois a progressão da doença geralmente é mais rápida.[32]
Uma recidiva é definida como a presença de tripanossomos em qualquer fluido ou tecido corporal, ou um alto nível de leucócitos no LCR se os tripanossomos não forem observados.[32]
A escolha do tratamento de resgate depende da idade e do peso corporal do paciente, da contagem de leucócitos no LCR e dos tratamentos anteriores utilizados. Aplicam-se os seguintes princípios gerais:[32]
Se um paciente apresentar recidiva após ser tratado inicialmente com fexinidazol, uma punção lombar será necessária para estadiamento e suramina ou melarsoprol serão recomendados (dependendo do estágio).
Se um paciente apresentar recidiva após ser tratado inicialmente com suramina, pentamidina ou melarsoprol são recomendados (dependendo do estágio).
Se um paciente apresentar recidiva após ser tratado com melarsoprol, o fexinidazol pode ser considerado (com base no uso compassivo).
Recomendações específicas dependem da idade e do peso corporal do paciente.[32]
<6 anos de idade ou <20 kg de peso corporal:
O fexinidazol é o tratamento de resgate de primeira linha recomendado (com base no uso compassivo), independentemente do estágio da doença.
≥6 anos de idade e ≥20 kg de peso corporal:
Uma punção lombar é necessária para o estadiamento.
Suramina é recomendada para o primeiro estágio da doença.
Melarsoprol é recomendado para o segundo estágio da doença.
Consulte um especialista para obter mais orientações sobre o tratamento de pacientes com recidiva.
Tratamento de gestantes e lactantes
A segurança dos medicamentos anti-tripanossômicos durante a gravidez e a amamentação não foi claramente estabelecida. As recomendações são baseadas na prática clínica e não em evidências.[32] Consulte um especialista para obter orientação sobre o manejo de gestantes.
A decisão de tratar a paciente durante a gestação deve ser determinada considerando os potenciais benefícios e riscos para a mãe e o feto.[124] Os benefícios e riscos do tratamento devem ser claramente explicados à paciente.
Os dados de segurança sobre o uso de medicamentos anti-tripanossômicos durante a gestação são limitados.
Fexinidazol: há algumas evidências mínimas de fetotoxicidade e perda fetal em animais com o uso de fexinidazol, e ensaios clínicos em gestantes estão em andamento.[125]
Pentamidina: foi descrita como não mutagênica e não genotóxica.[126]
Nifurtimox: há dados limitados sobre o uso de nifurtimox na gestação.
Eflornitina: foi descrita como causa de abortos, fetos de menor tamanho e retardo do desenvolvimento em ratos.[127]
Suramina: demonstrou ser teratogênica e causa retardo de crescimento fetal em animais.[124][128]
Melarsoprol: foi relatado como causa de baixo peso ao nascer, aborto espontâneo e malformações.[129]
Fexinidazol e pentamidina podem ser administrados após o primeiro trimestre. Melarsoprol, suramina, nifurtimox e eflornitina são contraindicados na gestação, mas podem ser usados em certas circunstâncias, dependendo da condição materna. Nifurtimox associado a eflornitina deve ser administrado somente após o parto.[32]
Se a condição da mãe permitir a vigilância ativa, é recomendada uma avaliação clínica (pelo menos mensalmente). Fexinidazol ou pentamidina podem ser administrados para reduzir o risco de transmissão perinatal.
Se a condição da mãe estiver moderada ou gravemente alterada, o tratamento, com fexinidazol, nifurtimox associado a eflornitina ou monoterapia com eflornitina (dependendo da subespécie do tripanossomo causador), deve ser administrado para salvar a vida da mãe.
Pode ser necessário administrar suramina e melarsoprol como tratamento de resgate para THA rhodesiense.
Recomenda-se um acompanhamento rigoroso durante a gestação e o parto. Os neonatos de mães com THA confirmada precisam ser examinados quanto à presença da doença e acompanhados. A amamentação deve ser mantida durante o tratamento.[32]
Administração de fexinidazol
As recomendações sobre a administração de fexinidazol são um elemento importante do tratamento, pois a eficácia depende da deglutição do medicamento após uma ingestão adequada de alimentos e da garantia de que o esquema de tratamento completo de 10 dias seja concluído.
Uma refeição substancial deve ser consumida antes da administração da dose para garantir absorção suficiente para atingir os intervalos terapêuticos. A supervisão direta por equipe de saúde treinada é necessária para garantir que o paciente esteja alimentado e em conformidade diária.
A administração ambulatorial pode ser apropriada em pacientes selecionados (sob supervisão diária). No entanto, a hospitalização pode ser obrigatória em certas circunstâncias (por exemplo, crianças com peso corporal <35 kg, pacientes com transtornos psiquiátricos, risco de baixa adesão, doença grave).
Não se deve consumir álcool durante o tratamento ou por 48 horas após a última dose devido a uma reação semelhante à do dissulfiram.
O fexinidazol só deve ser prescrito quando os pacientes podem atender a essas condições e há acompanhamento adequado de longo prazo para garantir que a recidiva seja detectada precocemente.
Eficácia do tratamento anti-tripanossômico
Os medicamentos anti-tripanossômicos são altamente eficazes.
Fexinidazol
O fexinidazol demonstrou eficácia equivalente à pentamidina no primeiro estágio da THA gambiense, eficácia equivalente ao nifurtimox associado a eflornitina no segundo estágio não grave da THA gambiense, mas eficácia inferior ao nifurtimox associado a eflornitina no segundo estágio grave da THA gambiense.[32][130][131][132]
A eficácia para o primeiro estágio da THA gambiense em ensaios clínicos foi de 97.9% a 98.6%, 98% para o segundo estágio não grave da THA gambiense e 86.9% para o segundo estágio grave da THA gambiense.[32]
A eficácia para o primeiro estágio da THA rhodesiense em ensaios clínicos foi de 100% e de 94.3% para o segundo estágio da THA rhodesiense, mas os dados são limitados.[32]
Pentamidina
A pentamidina tem uma taxa de cura de 93% a 98% no primeiro estágio da THA gambiense, e a taxa não diminui há décadas.[32][133][134]
Nifurtimox associado a eflornitina (ou monoterapia com eflornitina)
O nifurtimox associado a eflornitina tem uma taxa de cura de 95% a 98% no segundo estágio da THA gambiense, com uma taxa de letalidade <1%. A monoterapia com eflornitina tem uma taxa de cura de 90% a 95%, com uma taxa de letalidade <2%.[32][114][135]
melarsoprol
Efeitos adversos do tratamento anti-tripanossômico
Os medicamentos anti-tripanossômicos têm potencial para toxicidades significativas. É necessário um monitoramento rigoroso durante o tratamento.[32][114][123][135][138][139][140][141][142][143]
Fexinidazol
O fexinidazol tem sido associado a efeitos adversos neuropsiquiátricos, prolongamento do intervalo QT, neutropenia e efeitos adversos gastrointestinais.
As contraindicações incluem icterícia, sangramento ou outros sinais clínicos de insuficiência hepática, edema generalizado, risco de prolongamento do intervalo QT ou síndrome de Cockayne.
Pentamidina
A pentamidina é geralmente bem tolerada, mas a injeção é dolorosa.
A pentamidina foi associada a hipotensão, distúrbios cardíacos, nefrotoxicidade, leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancreatite aguda, hipoglicemia, hiperglicemia e diabetes.
O tratamento deve ser precedido pela ingestão de açúcar para combater o risco de hipoglicemia.
Os pacientes devem permanecer na posição supina por 1-2 horas após a administração, enquanto a pressão arterial e o ritmo cardíaco são monitorados.[60]
Durante o tratamento recomenda-se a monitorização da glicose, dos níveis sanguíneos de cálcio, da função renal e pancreática, do potássio e da creatinina sérica. O monitoramento periódico com eletrocardiograma é desejável.
nifurtimox
Efeitos adversos gastrointestinais são comuns.
Eflornitina
A eflornitina é um medicamento tóxico com mortalidade iatrogênica de 0.7% a 2%.[135]
Pode causar supressão da medula óssea, efeitos adversos gastrointestinais, vertigem, tremor e, mais raramente, convulsões e reações psicóticas ou alucinações.
Considerando-se o efeito supressor da medula óssea do medicamento, é necessário fazer o monitoramento por hemograma, assim como a identificação e o tratamento precoce de possíveis infecções (flebite, celulite, dermatite infecciosa, polimiosite). O monitoramento deve ser mantido por até 2 a 4 semanas após o término do tratamento.[114][135]
Geralmente, o nifurtimox associado a eflornitina é melhor tolerado do que a monoterapia com eflornitina.
suramina
A suramina está associada a reações de hipersensibilidade; uma dose de teste é recomendada antes da primeira dose completa.
Os efeitos adversos são comuns, mas geralmente são leves e reversíveis. Os efeitos adversos incluem efeitos adversos gastrointestinais, erupção cutânea medicamentosa, neuropatia periférica, agranulocitose, anemia hemolítica, trombocitopenia e nefrotoxicidade.
As contraindicações incluem doença renal grave.
Recomenda-se o monitoramento dos parâmetros sanguíneos e da função renal.
melarsoprol
O melarsoprol é um medicamento altamente tóxico.
Deve ser administrado com prednisolona para ajudar a prevenir a encefalopatia por melarsoprol, que ocorre em 5% a 18% dos casos e é fatal em 10% a 70% dos casos.
Outros efeitos adversos incluem reações cutâneas, dermatite esfoliativa, efeitos adversos gastrointestinais, danos ao miocárdio, hipertensão, insuficiência cardíaca e albuminúria.
É necessário monitoramento rigoroso e o tratamento deve ser interrompido imediatamente em caso de efeitos adversos significativos (por exemplo, encefalopatia, flebite, necrose local).[137]
Recomenda-se o monitoramento dos parâmetros sanguíneos e da função renal e hepática.
Consulte sua fonte local de informações sobre medicamentos para obter detalhes completos sobre contraindicações, precauções e efeitos adversos associados a esses medicamentos altamente tóxicos.
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