Etiologia

A afecção é causada por mutações no gene WAS, localizado no cromossomo X (Xp11.23-p11.22).[11][12][13] Se a mãe for portadora de uma mutação de síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA), a chance de transmitir a mutação será de 50% em cada gravidez; homens que herdarem a mutação serão afetados, enquanto as mulheres que herdarem a mutação serão portadoras; todos os homens com a mutação passarão para todas as suas filhas e para nenhum de seus filhos.

Aproximadamente 300 mutações únicas já foram reportadas, afetando todos os 12 exons do gene WAS.[13] Todas essas mutações resultam em perda da função por meio de expressão gênica reduzida e/ou expressão reduzida da proteína WAS (WASp) em células hematopoiéticas. Em geral, as mutações que resultam em ausência de proteínas causam doença clínica grave, enquanto as mutações que preservam alguma, embora reduzida, expressão de WASp estão associadas à SWA atenuada (trombocitopenia ligada ao cromossomo X).[14] Embora essa divisão seja útil clinicamente, não é absoluta, pois alguns pacientes com proteínas residuais ainda podem desenvolver manifestações graves, presumivelmente relacionadas, em parte, à funcionalidade da proteína residual, mas também em virtude de influências genéticas e fatores ambientais variáveis.

Fisiopatologia

A proteína WAS (WASp) é normalmente expressa apenas em células hematopoiéticas e, portanto, defeitos na síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) ocorrem apenas em linhagens de células sanguíneas. A WASp desempenha um papel fundamental na transdução de sinais da membrana celular para regular o citoesqueleto de actina. Na ausência de WASp (SWA clássica), o rearranjo citoesquelético é defeituoso e certas estruturas de actina, como copos fagocitários e contatos para adesão, não são formadas normalmente. Isso prejudica diversas funções leucocitárias, incluindo fagocitose, migração e interações intercelulares, resultando em imunodeficiência. Embora existam poucos estudos de função celular em pacientes com baixos níveis residuais de WASp (SWA atenuada), esse grupo provavelmente retém função celular imune mais normal.

A fisiopatologia da disfunção plaquetária na SWA não é bem compreendida. Parece estar relacionada à depuração esplênica de plaquetas com estrutura anormal aumentada e à função defeituosa de megacariócitos.[15] Diferentemente da imunodeficiência, a trombocitopenia significativa e a tendência ao sangramento são observadas independentemente da expressão de WASp estar reduzida ou ausente.

Os mecanismos subjacentes ao eczema e à autoimunidade também são pouco compreendidos. Existem boas evidências para função regulatória T defeituosa na SWA, mas outros aspectos da autoimunidade foram pouco estudados.[16][17] Da mesma forma, a patogênese da neoplasia maligna na SWA não é clara. A imunodeficiência pode desempenhar um papel importante, pois uma proporção significativa de neoplasias malignas de SWA são acionadas pelo vírus Epstein-Barr.[15]

Classificação

Classificação clínica baseada na expressão gênica[4]

SWA grave

  • Evolução clínica grave.

  • Na ausência de transplante de medula óssea curativo, está associada a morbidade e mortalidade significativas.

  • Associada a mutações no gene WAS que resultam em produto proteico ausente.

SWA atenuada, também conhecida como trombocitopenia ligada ao cromossomo X (TLX)

  • Evolução clínica mais suave com bom prognóstico.

  • Associada a mutações no gene WAS que resultam em produto proteico reduzido.

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