Etiologia

Linfedema resulta da incapacidade do sistema linfático para transportar o fluido linfático. Aproximadamente 80% da drenagem linfática deve estar não funcionante antes de o linfedema tornar-se clinicamente evidente.[16] O fluxo anormal de linfa pode resultar de hipoplasia linfática, obstrução ou fibrose. Infecção (filariose), neoplasia maligna, tratamento relacionado ao câncer, obesidade, cirurgia ou trauma são responsáveis pela maioria dos casos de linfedema no mundo todo.[4][8]

Nematódeos parasitários, como Wuchereria bancrofti e Brigia malayi, disseminados por um mosquito vetor causam filariose linfática por obstrução direta dos canais linfáticos ou por inflamação regional.[17][18] Até 120 milhões de pessoas em regiões infestadas por mosquitos desenvolvem linfedema como resultado de infecção por nematódeos.[18][19] Dissecção de linfonodo, radioterapia e infiltração neoplásica podem prejudicar o sistema linfático (por exemplo, massas pélvicas ou ressecção de linfonodos podem causar linfedema nos membros inferiores ou na genitália).[20] Traumatismo penetrante significativo, principalmente na axila ou na virilha, pode causar danos ao sistema linfático com consequente linfedema. Além disso, cicatrizes curvilíneas podem reter fluido linfático, resultando em área elevada e edemaciada e em linfedema de cicatriz.[21]

Linfedema primário é uma doença rara decorrente do desenvolvimento anormal ou do hipofuncionamento do sistema linfático.[1] A maioria dos casos é esporádica; no entanto, pode manifestar-se como linfedema familiar ou sindrômico.[1] Aproximadamente 25% de todos os linfedemas primários são causadas por mutações genéticas conhecidas.[22] Mais de 20 genes diferentes (inclusive: VEGFR-3, CCBE1, FOXC2, GATA2, GJC2, PTPN14, SOX18, CCBE1, FAT4, ADAMTS3, FBXL7, GJC2, KIF11, ITGA9, REEKIN, PIEZO1, EPHB4, CALCRL e CELSR1) foram associados com anormalidades no sistema linfático.[4] Mutações causadoras em algumas síndromes associadas a linfedema são: doença de Milroy (VEGFR3), síndrome de linfedema-distiquíase (FOXC2), hipotricose-linfedema-telangiectasia (SOX18) e síndrome de Hennekam (CCBE1).[1][23][24][25][26][27]

A herança autossômica dominante é mais comum (por exemplo, doença de Milroy, doença de Meige, síndrome de linfedema-distiquíase), mas a herança autossômica recessiva também pode ocorrer (por exemplo, hipotricose-linfedema-telangiectasia, síndrome de Hennekam).[1] Diversas outras doenças (por exemplo, síndrome de Noonan, síndrome de Turner) também têm aumento do risco de linfedema primário.[1]

Fisiopatologia

Os canais linfáticos são vasos revestidos por endotélio derivados de protrusão de veias com fluxo distal para proximal.

Os canais linfáticos superficiais e profundos drenam fluido proteico (linfa) para os linfonodos regionais. O sistema linfático retorna fluido intersticial e proteínas para o sistema circulatório.[28] Material particulado e micro-organismos são filtrados nos linfonodos para o quadro imunológico. A disfunção de canais ou linfonodos causa acúmulo de linfa no espaço intersticial superficial. Estase linfática causa hipertrofia de gordura, com espessamento associado do tecido subcutâneo, bem como disfunção imunológica.[29] Concentrações elevadas de proteína intersticial provocam inflamação e fibrose, causando um ciclo de danos adicionais.

Classificação

Tipos de linfedema

Linfedema primário é um defeito intrínseco no sistema linfático que pode se manifestar de maneira isolada ou como parte de uma síndrome.[1] Os membros inferiores são mais comumente envolvidos. É classificado com base na idade do início da doença.[2][3]

  • Primeira infância: mais comum em pacientes do sexo masculino, geralmente bilateral, a doença de Milroy é um subconjunto conhecido com padrão familiar de hereditariedade.

  • Infância: período menos comum de início.

  • Adolescência: mais comum em pacientes do sexo feminino, geralmente unilateral, a doença de Meige é um subconjunto conhecido com padrão familiar de hereditariedade.

  • Fase adulta: forma rara de linfedema primário.

Linfedema secundário ocorre após lesão no sistema linfático, geralmente em decorrência de infecção (filariose), neoplasia maligna, tratamento relacionado ao câncer, obesidade, cirurgia ou trauma.[4]

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