Investigações
Primeiras investigações a serem solicitadas
gastrina sérica em jejum
Exame
A avaliação da síndrome de Zollinger-Ellison começa com a medição dos níveis de gastrina sérica em jejum, um exame laboratorial inespecífico, embora bastante sensível. Este nível estará alto em >99% de todos os pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison.[15] Na ausência de doença renal, um nível de gastrina sérica em jejum >481 picomoles/L (>1000 picogramas/mL; superior a 10 vezes o limite superior do normal) é altamente sugestivo de síndrome de Zollinger-Ellison. Os médicos devem estar cientes da variabilidade de medições entre os kits de ensaio disponíveis comercialmente. Foram demonstradas concentrações falsamente altas e falsamente baixas de gastrina quando o grau de hipergastrinemia é leve (50-400 pg/mL). Isso pode resultar em investigações desnecessárias em pacientes normais, ou erro diagnóstico e subtratamento de pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison.[16][17]
Uma gastrina sérica em jejum elevada somente não é adequada para se fazer o diagnóstico de síndrome de Zollinger-Ellison em virtude das muitas outras causas possíveis de hipergastrinemia. Portanto, o pH gástrico deve ser verificado juntamente com a gastrina sérica em jejum para excluir uma hipergastrinemia secundária a outras causas.
Com a introdução de potentes medicamentos antissecretores de ácido gástrico, como inibidores da bomba de prótons (IBP), na última década ficou cada vez mais difícil diagnosticar a síndrome de Zollinger-Ellison. Isso ocorre porque os IBPs têm uma ação prolongada (até 1 semana) e causam hipergastrinemia em 80% a 100% de todas as pessoas sem síndrome de Zollinger-Ellison, confundindo assim o diagnóstico.[15] Os níveis elevados de gastrina sérica em jejum nesses pacientes se devem ao feedback negativo da diminuição dos níveis de ácido basal (isto é, hipergastrinemia apropriada).
Para diferenciar a hipergastrinemia em jejum apropriada da inapropriada, recomenda-se que o nível de gastrina sérica seja repetido 1 semana após a descontinuação da terapia com IBP.[8] No entanto, as diretrizes recomendam que o tratamento com IBP não seja interrompido abruptamente nos pacientes com sintomas clínicos evidentes de gastrinoma e/ou riscos de complicações (por exemplo, doença ulcerosa ativa) devido ao potencial de desenvolvimento rápido de doenças ácido-pépticas graves.[15] Na prática, o diagnóstico de síndrome de Zollinger-Ellison não pode ser facilmente estabelecido sem a interrupção do tratamento com IBP. Recomenda-se, portanto, que, se o diagnóstico não estiver claro (gastrina sérica em jejum aumentada <10 vezes, pH gástrico <2, nenhum tumor observado em imagens), o paciente deve ser encaminhado a um centro especializado para investigação adicional. Se isso não for possível, a retirada do IBP deve ser realizada com cautela (somente em um paciente assintomático no qual uma doença ácido-péptica ativa, ou dano, tenha sido excluído por endoscopia), com cobertura adequada por antagonistas do receptor de histamina 2 (antagonistas H2) e monitoramento cuidadoso do paciente.[15]
Resultado
>481 picomoles/L (>1000 picogramas/mL; 40% dos pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison) ou 48-481 picomoles/L (100-1000 picogramas/mL; 60% dos pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison)
pH gástrico
Exame
Uma gastrina sérica em jejum (GSJ) elevada somente não é adequada para se fazer o diagnóstico de síndrome de Zollinger-Ellison em virtude das muitas outras causas possíveis de hipergastrinemia. Portanto, o pH gástrico deve ser verificado juntamente com a gastrina sérica em jejum para descartar uma hipergastrinemia secundária a outras causas, particularmente hipergastrinemia apropriada devida a hipocloridria ou acloridria (causada por condições como gastrite atrófica, infecções por Helicobacter pylori, anemia perniciosa ou ingestão de inibidores da bomba de prótons [IBP]) . A aspiração por sonda nasogástrica tem sido classicamente usada para estimar o pH gástrico, mas pode ser desconfortável para os pacientes e pode subestimar a produção de ácido gástrico.[18] A endoscopia também pode ser usada para medir os níveis de ácido gástrico, com um estudo indicando que a produção e a concentração de ácido se correlacionam bem entre o conteúdo gástrico recuperado por endoscopia e a recuperação por sonda nasogástrica. Embora tenha sido demonstrado que a amostragem endoscópica superestima o volume total de ácido, ela fornece resultados mais reprodutíveis e oferece maior tolerância ao paciente do que a colocação de sonda nasogástrica.[19]
Interpretação dos resultados do pH gástrico no contexto de uma gastrina sérica em jejum elevada: 1) No caso de hipocloridria ou acloridria, o pH gástrico será >2. Um pH >2 efetivamente exclui o diagnóstico de síndrome de Zollinger-Ellison; 2) Se os níveis de gastrina sérica em jejum estiverem >481 picomoles/L (>1000 picogramas/mL) (ou seja, >10 vezes elevados) e o pH gástrico <2, o diagnóstico de síndrome de Zollinger-Ellison pode ser feito (isso se aplica a 40% de todos os pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison); 3) Se a FSG estiver entre 48 e 481 picomoles/L (100 e 1000 picogramas/mL) (ou seja, <10 vezes elevada), como é o caso em 60% dos pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison e o pH gástrico <2, são necessários testes adicionais (veja abaixo).[15]
Resultado
pH <2
Investigações a serem consideradas
teste de estimulação de secretina
Exame
Em pacientes com baixo pH gástrico (<2) e níveis elevados de gastrina 48-481 picomoles/L (100-1000 picogramas/mL) (ou seja, <10 vezes elevado), deve ser realizado um teste com estimulação de secretina. Um teste de secretina positivo é caracterizado pelo aumento da gastrina sérica em jejum após a administração intravenosa da secretina. Diferentes valores de corte para um resultado positivo foram propostos, incluindo um aumento absoluto na concentração de gastrina ≥58 picomoles/L (≥120 picogramas/mL) ou ≥96 picomoles/L (≥200 picogramas/mL), ou um aumento de 50% na concentração de gastrina.[18] No entanto, os dados sugerem que o critério com maior sensibilidade e especificidade é um aumento de ≥58 picomoles/L (≥120 picogramas/mL), com a sensibilidade relatada como 94% e a especificidade como 100%.[22]
A secretina estimula a liberação de gastrina pelas células do gastrinoma, com níveis máximos em 10 minutos, enquanto as células secretoras de gastrina normais (células G gástricas) são inibidas pela secretina. O teste com secretina não deve ser realizado em pacientes em uso de IBPs devido ao potencial para falsos positivos. Os IBPs devem, portanto, ser suspensos pelo menos 1 semana antes do teste; quanto à medição dos níveis de gastrina sérica em jejum e do pH gástrico, devem ser feitos sob a supervisão de um profissional experiente e somente após a exclusão de uma doença ulcerosa ativa.
Resultado
aumento na gastrina de ≥58 picomoles/L (≥120 picograms/mL) acima da linha basal dentro de 15 minutos da infusão de secretina
teste de infusão de cálcio
Exame
O teste de infusão de cálcio também pode ser usado para diagnóstico, pois tumores secretores de gastrina expressam receptores de cálcio.[20][21]
Uma alternativa para o teste de infusão de secretina, mas menos sensível e específico.
Resultado
aumento na gastrina de >192 picomoles/L (>400 picogramas/mL) acima da linha basal dentro de 60 minutos de uma infusão de gluconato de cálcio
teste do glucagon
Exame
Pode ser uma alternativa adequada ao teste de secretina no diagnóstico da síndrome de Zollinger-Ellison, embora não seja realizado rotineiramente na prática clínica.[23] No entanto, o teste do glucagon pode ser considerado uma alternativa se a secretina não estiver disponível.
Resultado
gastrina sérica elevada
tomografia computadorizada (TC) abdominal
Exame
Recomenda-se a obtenção de imagens com TC multifásica ou RNM abdominal (com ou sem pelve) com contraste intravenoso; estas continuam sendo as modalidades de imagem inicial mais amplamente utilizadas em pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison, devido à sua ampla disponibilidade.[18][24] No entanto, elas deixam passar muitas lesões pequenas <1 cm.[18] A RNM tem demonstrado maior sensibilidade para a detecção de metástases hepáticas em comparação com a tomografia computadorizada (TC).[18]
Resultado
detecção de gastrinoma ± metástases
ressonância nuclear magnética (RNM) abdominal
Exame
Recomenda-se a obtenção de imagens com TC multifásica ou RNM abdominal (com ou sem pelve) com contraste intravenoso; estas continuam sendo as modalidades de imagem inicial mais amplamente utilizadas em pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison, devido à sua ampla disponibilidade.[18][24] No entanto, elas deixam passar muitas lesões pequenas <1 cm.[18] A RNM tem demonstrado maior sensibilidade para a detecção de metástases hepáticas em comparação com a tomografia computadorizada (TC).[18]
Resultado
detecção de gastrinoma ± metástases
cintilografia dos receptores da somatostatina (CRS)
Exame
A RE também tem sido usada para localizar gastrinomas. Isto envolve a administração de octreotida radiomarcada com índio, a qual se liga seletivamente aos receptores de somatostatina encontrados nas células do gastrinoma.[18] Além de fornecer informações sobre a carga geral e a localização do tumor, a imagem positiva também confirma a presença de receptores de somatostatina, o que pode ter implicações terapêuticas.[24][25] Ela demonstrou sensibilidade razoável (77% a 78%) e alta especificidade (93% a 94%) para a detecção do tumor primário e de suas metástases, embora a sensibilidade diminua para tumores pequenos (<1 cm).[26] A precisão diagnóstica da RE pode ser melhorada ao se executá-la junto com a TC por emissão de fóton único (RE-SPECT).[27] Estudos demonstraram que essa combinação tem maiores sensibilidade e especificidade na detecção de tumores primários (78% a 88% e 97%, respectivamente) em comparação com a RE isoladamente.[28][29][30]
Resultado
detecção de gastrinomas hepáticos e extra-hepáticos e envolvimento dos linfonodos
PET com Gálio (Ga)-68 DOTATATE
Exame
O Ga-68 DOTATATE é um análogo da somatostatina radiomarcado. Estudos demonstraram que a PET com Ga-68 DOTATATE tem maior sensibilidade e especificidade (72% a 100% e 83% a 100%, respectivamente) na localização do tumor primário, especialmente tumores pequenos, em comparação com TC, RNM e RE.[31][32][33] A PET com Gálio (Ga)-68 DOTATATE deve ser incluída na conduta diagnóstica de todos os tumores neuroendócrinos, incluindo gastrinomas, a fim de identificar o tumor primário e estadiar a doença.[18]
A combinação de radiotraçadores Ga-68 com tomografias computadorizadas tradicionais (PET/CT) aumenta ainda mais a acurácia diagnóstica em comparação com a PET isoladamente, demonstrando sensibilidade de 93% e especificidade de 96% na detecção de tumores primários.[34] A PET/CT com Ga-68 DOTATATE foi aprovada pela US Food and Drug Administration (FDA) em 2016.
Resultado
detecção de tumores neuroendócrinos
ultrassonografia endoscópica (USE)
Exame
Como quase metade dos gastrinomas ocorrem na parede duodenal e tendem a ser pequenos (<1 cm), a USE pode ser uma modalidade de imagem importante para detectá-los, pois também se mostrou muito sensível na detecção de tumores de pequenos. A USE também demonstrou altas sensibilidade e especificidade para a detecção de pequenos tumores endócrinos pancreáticos. Outra vantagem dessa técnica é a possibilidade de realizar biópsia por aspiração com agulha fina (AAF/B) para colher amostras citológicas/histológicas a fim de se confirmar o diagnóstico de gastrinoma. Hoje a USE/AAF/B é considerada a principal técnica de amostragem para tumores neuroendócrinos pancreáticos.[18] Um estudo descobriu que a aspiração por agulha fina (AAF) guiada por USE é tão sensível quanto a AAF guiada por TC no diagnóstico de tumores neuroendócrinos pancreáticos; os autores relataram que a principal vantagem da AAF guiada por USE foi o diagnóstico de tumores neuroendócrinos pancreáticos menores na cabeça do pâncreas.[35]
Quando usada como uma modalidade de triagem em pacientes assintomáticos com NEM1, a USE tem sido relatada como mais precisa do que a TC na detecção de tumores menores. Isso levou os especialistas a recomendá-la como uma modalidade de rastreamento anual para todos os pacientes com NEM1, embora as evidências sugiram que a taxa de crescimento dos tumores neuroendócrinos pancreáticos pequenos (isto é, <2 cm) é baixa e que a frequência do rastreamento com USE provavelmente pode ser estendida.[36][37]
Resultado
tumores geralmente são identificados como redondos, homogêneos e levemente hipoecoicos
endoscopia digestiva alta (EDA)
Exame
A endoscopia digestiva alta (EDA) geralmente é realizada para localizar a presença de úlceras gástricas ou duodenais em pacientes com queixas de dor abdominal. A presença de pregas gástricas proeminentes (que estão presentes em cerca de 90% dos pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison) e/ou ulcerações duodenais pós-bulbares é sugestiva de síndrome de Zollinger-Ellison.[4]
Resultado
pregas gástricas proeminentes e/ou ulcerações duodenais pós-bulbares
tomografia computadorizada (TC) do tórax
Exame
A tomografia computadorizada de tórax (com ou sem contraste) pode ser realizada para se verificar se há metástases pulmonares, se clinicamente indicada.[24]
Resultado
detecção de metástases pulmonares
teste genético para neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1)
Exame
O teste genético para NEM1 deve ser realizado em um subgrupo selecionado de pacientes, ou seja, 1) em pacientes com dois ou mais tumores endócrinos primários associados a NEM1 (por exemplo, adenoma da paratireoide, tumor enteropancreático ou adenoma hipofisário) ou hipercalcemia associada a um tumor endócrino; e 2) em pacientes com características relacionadas a NEM1 que têm um parente de primeiro grau com diagnóstico de NEM1.[36]
Resultado
positivo em pacientes com NEM1
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