Abordagem

O tratamento pode consistir em observação, vigilância ativa (também conhecida como conduta expectante), terapia de privação androgênica (TPA), radioterapia por feixe externo (EBRT), braquiterapia, prostatectomia radical ou uma combinação de dois ou mais destas modalidades.

EBRT, braquiterapia e prostatectomia radical são tratamentos definitivos. Caso sejam usados em pacientes com doença não metastática, o objetivo do tratamento é a cura. A TPA isolada não é curativa, mas pode retardar a progressão e ajudar a controlar os sintomas.

Há opções de tratamento adicionais disponíveis para doença metastática, inclusive terapia antiandrogênica, quimioterapia, imunoterapias e terapias direcionadas.

A decisão do tratamento depende dos fatores abaixo:

  • O grupo de risco do paciente designado ao diagnóstico.[3][5]​​​​[142]​​ Os grupos de estratificação de risco definidos pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN) são utilizados nas seções de tratamento deste tópico. Outros grupos de risco podem ser usados, dependendo da região; portanto, as orientações locais devem ser consultadas ao designar grupos de risco a pacientes com câncer de próstata. Consulte Classificação.

  • A expectativa de vida do paciente (ou seja, >10 anos ou <10 anos) com base na idade, comorbidades e estado de saúde. A International Society of Geriatric Oncology (SIOG) recomenda que o tratamento seja baseado no estado de saúde e não na idade.[143] Os pacientes idosos (com idade >70 anos) são atribuídos a um grupo de estado de saúde (saudável, vulnerável, frágil) com base na avaliação da dependência, das comorbidades e do estado nutricional. A SIOG recomenda o rastreamento para fragilidade com a ferramenta G8 e para o comprometimento cognitivo com o instrumento Mini-COG.[143]

  • Preferências do paciente (por exemplo, efeitos adversos do tratamento versus viver com câncer) e tomada de decisão compartilhada com o paciente.[144]

Os nomogramas (por exemplo, nomograma de Partin e nomograma do Memorial-Sloan-Kettering Cancer Center) fornecem estimativas de risco individualizadas relacionadas à doença, que facilitam as decisões relacionadas ao manejo.[3][113] Brady Urological Institute: the Partin tables Opens in new window Memorial-Sloan-Kettering Cancer Center: prostate cancer nomograms Opens in new window

Em comparação com outras ferramentas preditivas, os nomogramas apresentam maior precisão e melhores características discriminativas para prever os desfechos em pacientes com câncer de próstata.[114]

Observação

A observação envolve o monitoramento da evolução da doença a fim de administrar o tratamento ou terapia paliativa quando os sintomas surgirem ou quando houver uma alteração nos achados clínicos que sugira iminência dos sintomas.[3]

A observação deve incluir história e exame físico no máximo a cada 12 meses (sem biópsias de próstata).[145]​ Caso os pacientes se tornem sintomáticos, deve-se realizar uma avaliação (inclusive antígeno prostático específico [PSA] e tempo de duplicação do PSA [PSADT], estimativa da expectativa de vida e medições da qualidade de vida) para determinar a necessidade e a consideração de tratamento ou cuidados paliativos.[3]

Vigilância ativa

Envolve o monitoramento do ciclo da doença (com o uso adicional de biópsias da próstata) até que os sintomas ou sinais da doença se tornem clinicamente evidentes, com a expectativa de administrar o tratamento definitivo (por exemplo, radioterapia ou prostatectomia radical, com ou sem TPA) se houver progressão da doença.

Para a vigilância ativa, os níveis de PSA e o exame de toque retal (ETR) são verificados não mais do que a cada 6 meses e 12 meses, respectivamente, a menos que clinicamente indicado.[3][145] A repetição da biópsia da próstata e a repetição da ressonância nuclear magnética (RNM) multiparamétrica são realizadas no máximo a cada 12 meses, a menos que clinicamente indicado.[3] ​A intensidade da vigilância ativa pode ser individualizada, com base no paciente e em fatores relacionados ao tumor, risco de progressão e expectativa de vida. No entanto, a maioria dos pacientes deve repetir as biópsias a cada 2-5 anos.

Testes confirmatórios antes da vigilância ativa

Recomendado antes de iniciar a vigilância ativa (6-12 meses após o diagnóstico) se a RNM multiparamétrica não tiver sido realizada antes da biópsia diagnóstica.[146] O papel dos testes confirmatórios é identificar aqueles com alto risco de atualização ou progressão futura da doença e garantir que os pacientes apropriados sejam selecionados para vigilância ativa.[146]

O teste confirmatório para vigilância ativa envolve a realização de uma RNM multiparamétrica (com cálculo de densidade de PSA), se disponível, e/ou repetição da biópsia (sistemática e direcionada) e/ou análise molecular do tumor.[3][102][147]​​ Todos os pacientes devem ter uma biópsia confirmatória da próstata dentro de 1-2 anos após a biópsia diagnóstica inicial.[3]

Terapia de privação androgênica (TPA)

A privação androgênica pode ser obtida clinicamente, com um antagonista ou agonista de hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH), ou por castração cirúrgica (orquiectomia bilateral).[148] A castração cirúrgica raramente é usada.

Radioterapia por feixe externo (EBRT)

A EBRT fornece radiação ao tecido canceroso com precisão. A radioterapia de intensidade modulada e a radioterapia guiada por imagem são as técnicas de EBRT padrão porque permitem uma distribuição altamente conformacional da radiação que minimiza a dose para os tecidos normais (bexiga, reto e intestino delgado), diminuindo potencialmente a toxicidade para essas estruturas. A radioterapia estereotáxica corpórea (SBRT) é a técnica usada para fornecer radioterapia ultra-hipofracionada.

Materiais espaçadores perirretais biocompatíveis e biodegradáveis podem ser implantados entre a próstata e o reto em pacientes com doença confinada ao órgão para reduzir a toxicidade para o reto.[3][149][150]

Pacientes com sintomas urinários iniciais significativos podem não ser bons candidatos para EBRT devido ao aumento do risco de obstrução urinária.

Hipofracionamento

A EBRT fracionada convencional normalmente emprega doses diárias de 1.8 a 2 Gy por 7-9 semanas (excluindo fins de semana) para uma dose total de 75.6 a 80 Gy. No entanto, os dados sugerem que o hipofracionamento (ou seja, ciclos mais curtos de tratamento ao longo de 4-6 semanas usando doses diárias maiores [>2-4 Gy], mas doses totais menores [56-72 Gy]) pode produzir resultados equivalentes aos do fracionamento convencional.[151][152] [ Cochrane Clinical Answers logo ] Atualmente, o hipofracionamento é a abordagem de primeira escolha.[153] Embora encurte a duração do tratamento, ele pode aumentar livremente o risco de efeitos adversos gastrointestinais agudos, em comparação com o fracionamento convencional.[151]

Ultra-hipofracionamento

O ultra-hipofracionamento pode ser considerado para os pacientes com doença localizada, doença de baixa carga metastática ou doença oligometastática.[153][154][155][156][157][158][159][160] Um esquema de dosagem comumente usado para o ultra-hiperfracionamento é de 7.25 Gy administrados em dias alternados por 2 semanas (exceto fins de semana) até uma dose total de 36.25 Gy.[153] Foram relatados outros esquemas de ultra-hipofracionamento, que variam de 4-9 frações de 5-10 Gy até uma dose total de 36.25 a 50 Gy.[154] Estudos sugerem um controle bioquímico e toxicidade comparáveis com o ultra-hipofracionamento versus esquemas de fracionamento mais refratários, mas doses totais mais altas estão associadas ao risco mais alto de complicações geniturinárias graves no futuro.[154]

Braquiterapia

Pode-se administrar braquiterapia (taxa de dose baixa ou alta) como monoterapia, ou com EBRT e TPA (ou seja, reforço com braquiterapia), de acordo com o risco.[3][161]

A braquiterapia de baixa taxa de dose envolve o implante transperineal permanente de fontes radioativas na próstata sem nenhuma incisão. A dose de radiação mais alta é confinada à próstata e a um pequeno volume dos tecidos adjacentes. A intensidade da radiação diminui com o tempo, mas os baixos níveis de radioatividade na próstata persistirão por 4-6 meses, dependendo da meia-vida do isótopo usado. Devem ser tomadas precauções em curto prazo para minimizar o contato próximo com gestantes e crianças pequenas.

A braquiterapia com alta taxa de dose envolve a colocação transperineal de cateteres de tratamento, pelos quais uma fonte radioativa individual é roboticamente aplicada, de forma temporária, em várias posições fixas para alcançar uma dose conformacional de radiação na próstata. No final do tratamento, os cateteres são removidos. O tratamento é repetido até cinco vezes para obter a dose curativa para a próstata.

Prostatectomia radical

A prostatectomia radical é uma opção (dependendo da preferência do paciente e adequação para cirurgia) quando o tumor está confinado à próstata e a expectativa de vida é ≥10 anos; os linfonodos pélvicos podem ser dissecados dependendo das predições do nomograma de risco de metástases linfonodais. Classicamente, a próstata e a cápsula prostática são removidas por excisão da uretra na junção prostatomembranosa. As vesículas seminais, ampola e o canal deferente também são removidos. Das duas abordagens cirúrgicas abertas clássicas (retropúbica/suprapúbica e perineal), a abordagem retropúbica/suprapúbica é a preferencial para muitos urologistas, pois essa abordagem facilita o acesso para a dissecção dos linfonodos pélvicos.

As prostatectomias radicais com assistência laparoscópica e robótica são abordagens alternativas que, normalmente, envolvem cinco ou seis pequenas incisões no abdome, através das quais a próstata é removida, teoricamente poupando os nervos que seriam danificados com mais facilidade por uma abordagem retropúbica/suprapúbica.[162][163] Uma revisão Cochrane constatou que a prostatectomia radical com assistência laparoscópica ou robótica pode reduzir o período de internação e o número de transfusões de sangue, em comparação com a prostatectomia radical com cirurgia aberta. No entanto, as melhoras em termos de resultados oncológicos (por exemplo, recorrência ou sobrevida) foram inconclusivas.[164] As complicações (por exemplo, disfunção sexual e urinária) parecem ser similares entre essas abordagens alternativas e a abordagem cirúrgica aberta.[164][165]

Ficou comprovado que a prostatectomia radical em homens com câncer de próstata clinicamente localizado não detectado por meio de rastreamento com PSA melhora a mortalidade específica por câncer de próstata, a sobrevida global e o risco de evolução local e metástase da doença, em comparação com a vigilância ativa.[166][167] Foi demonstrado que esses benefícios continuam a longo prazo, particularmente em pessoas com idade ≤65 anos.[168][169]

A prostatectomia radical em homens com câncer de próstata localizado detectado por PSA não reduz significativamente a mortalidade por todas as causas ou a mortalidade específica por câncer de próstata em comparação com vigilância ativa ou observação.[170][171][172][173] Além disso, a prostatectomia radical está associada ao aumento da frequência de eventos adversos em comparação com a vigilância ativa e a observação.[170][171][172][173][174] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Doença de muito baixo risco

Para doenças de muito baixo risco, todos os critérios a seguir devem ser atendidos:[3]

  • tumor cT1c

  • Grupo de grau 1

  • PSA <10 microgramas/L (<10 nanogramas/mL)

  • <3 fragmentos/núcleos de biópsia de próstata positivos, ≤50% de câncer em cada fragmento/núcleo

  • Densidade do PSA <0.15 micrograma/L/g (<0.15 nanograma/mL/g).

A opção de tratamento para os pacientes com doença de muito baixo risco e expectativa de vida <10 anos é a observação. Pacientes com expectativa de vida ≤5 que se tornam sintomáticos durante a observação podem receber TPA isolada para paliação.[3]

Se a expectativa de vida for ≥10 anos, a vigilância ativa é recomendada.[3]

Doença de baixo risco

Para a doença de baixo risco, os pacientes apresentam todos os seguintes fatores e não qualificam para doença de risco muito baixo:[3]

  • tumor cT1-cT2a

  • Grupo de grau 1

  • PSA <10 microgramas/L (<10 nanogramas/mL)

A opção de tratamento para pacientes com doença de baixo risco e expectativa de vida <10 anos é a observação. Pacientes com expectativa de vida ≤5 que se tornam sintomáticos durante a observação podem receber TPA isolada para paliação.[3]

Se a expectativa de vida for ≥10 anos, as opções de tratamento incluem:[3][175][176][177]

  • Vigilância ativa

  • Braquiterapia

  • EBRT

  • Prostatectomia radical (dependendo da preferência do paciente e da adequação para cirurgia).

A vigilância ativa é a abordagem de primeira escolha para a maioria dos pacientes com doença de baixo risco se a expectativa de vida for ≥10 anos, mas costuma ser subutilizada devido às preferências dos pacientes e à falta de adesão.[178][179]​ O uso de informações padronizadas do paciente, a educação clínica e as diretrizes podem melhorar a captação e a adesão à vigilância ativa.[178]​ As decisões sobre o início do tratamento devem levar em consideração fatores que podem aumentar a probabilidade de reclassificação, inclusive alta densidade do PSA, ≥3 núcleos positivos, alto risco genômico e/ou mutação da linha germinativa de BRCA2 conhecida.[3]

Doença de risco intermediário favorável ou desfavorável

No caso de doença de risco intermediário favorável, os pacientes não apresentam características de alto risco ou risco muito alto e apresentam todos os seguintes fatores:[3]

  • Um fator de risco intermediário (tumor cT2b-c; grupo de grau 2; ou PSA 10-20 microgramas/L [10-20 nanogramas/mL])

  • Grupo de grau 1 (se não grupo de grau 2)

  • Porcentagem de núcleos de biópsia positivos <50%.

As opções de tratamento para os pacientes com doença de risco intermediário favorável são geralmente iguais às dos pacientes com doença de baixo risco, exceto pelo fato de que a EBRT ou a braquiterapia podem ser oferecidas se a expectativa de vida for de 5-10 anos (embora a observação seja preferível).[175][176][177]​ Os pacientes com expectativa de vida ≥10 anos tratados com prostatectomia radical podem ser submetidos a dissecção dos linfonodos pélvicos (dependendo da avaliação do nomograma).

No caso de doença de risco intermediário não favorável, os pacientes não apresentam características de alto risco ou risco muito alto e apresentam um ou mais dos seguintes fatores:[3]

  • Dois ou três fatores de risco intermediário (tumor cT2b-c; grupo de grau 2 ou 3; e/ou PSA 10-20 microgramas/L [10-20 nanogramas/mL])

  • Grupo de grau 3 isolado

  • Porcentagem de núcleos de biópsia positivos ≥50%.

A opção de tratamento para os pacientes com doença de risco intermediário desfavorável e expectativa de vida ≤5 anos é a observação. A TPA isolada pode ser usada para paliação se os pacientes se tornarem sintomáticos durante a observação.[3]

Se a expectativa de vida for de 5-10 anos, as opções de tratamento para a doença de risco intermediário desfavorável são:

  • Observação

  • EBRT (com ou sem reforço com braquiterapia) associada à TPA por 4-6 meses

Se a expectativa de vida for >10 anos, as opções de tratamento para doença de risco intermediário desfavorável são:

  • EBRT (com ou sem reforço com braquiterapia) associada à TPA por 4-6 meses

  • Prostatectomia radical com dissecção de linfonodos pélvicos, dependendo da preferência do paciente e da adequação à cirurgia

Não há nenhuma abordagem padrão para o tratamento de pacientes com doença de risco intermediário. São poucos os estudos clínicos randomizados que já compararam a eficácia entre os tratamentos primários. É difícil avaliar a eficácia e os danos comparativos de tratamentos de câncer de próstata localizado, devido às limitações das evidências.[180][181]

Os efeitos adversos dos tratamentos podem influenciar a escolha do tratamento.[182][183][184][185]​​​​​ O agravamento da incontinência urinária e disfunção erétil/sexual foi relatado em pacientes submetidos à prostatectomia radical, em comparação com outros tratamentos.[186][187][188][189]​ A braquiterapia pode estar associada ao agravamento da obstrução e irritação urinária em curto prazo, e a EBRT com o agravamento da função intestinal e sintomas intestinais de curto prazo.[187][189][190]

A TPA (por exemplo, um agonista ou antagonista de LHRH) pode ser administrada antes, durante e/ou após a EBRT, por um total de 4-6 meses.[3] TPA com duração superior a 6 meses não é recomendada em pacientes com doença de risco intermediário.[191][192] A TPA pode ter vários efeitos sinérgicos quando combinada com a radioterapia e está associada a um benefício clínico significativo.[193][194][195][196][197][198][199][200]

A radiação com altas doses no tecido da próstata e periprostático é recomendada para pacientes candidatos à radioterapia associada à TPA.[201][202][203][204][205]​ Pode-se também considerar a irradiação nodal pélvica profilática em pacientes altamente selecionados com doença de risco intermediário que estejam sendo submetidos a radioterapia, mas somente se as avaliações de risco adicionais (por exemplo, nomogramas, teste de biomarcador) indicarem doença agressiva.[3][206]

Doença de alto risco ou risco muito alto

No caso de doença de alto risco, os pacientes não apresentam características de alto risco e apresentam uma das seguintes características de alto risco:

  • tumor cT3a

  • Grupo de grau 4 ou 5

  • PSA >20 microgramas/L (>20 nanogramas/mL)

No caso de doença de risco muito alto (localmente avançada), os pacientes apresentam pelo menos um dos seguintes fatores:

  • tumor cT3b-cT4

  • Padrão primário de Gleason 5

  • Duas ou três características de alto risco

  • >4 amostras com grupo de grau 4 ou 5.

As opções de tratamento para pacientes com doença de alto ou muito alto risco que são assintomáticos e têm uma expectativa de vida ≤5 anos incluem:[3]

  • Observação

  • DTA

  • EBRT.

A observação é a abordagem de costume. No entanto, a TPA ou a EBRT podem ser consideradas se forem esperados sintomas ou complicações (por exemplo, hidronefrose) de doenças não tratadas ou metástases no prazo de 5 anos.

As opções de tratamento para pacientes com doença de alto ou muito alto risco que são sintomáticos ou têm uma expectativa de vida >5 anos incluem:[3]

  • EBRT (com ou sem reforço com braquiterapia) associada à TPA

  • EBRT (com ou sem reforço com braquiterapia) associada à TPA (2 anos) associada à abiraterona (para doença de risco muito alto selecionada)

  • Prostatectomia radical com dissecção de linfonodos pélvicos, que pode ser considerada em pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes adequados sem fixação do tumor à musculatura pélvica ou ao esqueleto), dependendo da preferência do paciente e da adequação à cirurgia

  • TPA isolada (para pacientes não adequados à cirurgia ou radioterapia).

A TPA pode ser administrada antes, durante e/ou após a EBRT, por um total de 1.5 a 3 anos.[207][208][209][210][211][212][213][214] Entretanto, a duração ideal da TPA para esses pacientes permanece controversa.[215] Uma melhora significativa na sobrevida livre de doença é demonstrada por uma maior duração da TPA em pacientes com doença de alto risco.[209][215][216][217] O uso de radioterapia combinada com TPA aumenta significativamente alguns sintomas relacionados ao tratamento (por exemplo, dor ao urinar e incômodo urinário e intestinal geral), embora nenhum seja grave. Contudo, devido ao considerável benefício de sobrevida proporcionado pelo tratamento combinado, o aumento do risco de sintomas parece aceitável e tem pouco efeito extra na qualidade de vida após 4 anos, se comparado com TPA isolada.[218][219][220][221][222][223]

A adição da braquiterapia à EBRT (com ou sem TPA) pode oferecer um controle superior da doença, em comparação com EBRT associada à TPA para pacientes com doença de alto risco ou de risco muito alto.[224][225][226]​ Em um estudo randomizado, EBRT associada à braquiterapia associada à TPA melhorou a sobrevida livre de doença bioquímica, em comparação com EBRT associada à TPA.[224] Não foi demonstrado nenhum benefício na sobrevida global.[224] Em um estudo observacional, foi relatada melhora na mortalidade específica para câncer de próstata e no tempo para metástases à distância em pacientes com escore de Gleason 9-10, que receberam EBRT associada à braquiterapia associada à TPA, versus EBRT associada à TPA, ou versus prostatectomia radical.[225] Em outro estudo observacional, não foi relatada nenhuma diferença na sobrevida entre EBRT associada à braquiterapia (com ou sem TPA) versus prostatectomia radical, mas foi relatada melhora na sobrevida com EBRT associada à TPA.[226]

A radiação com altas doses no tecido da próstata e periprostático é recomendada para pacientes candidatos à radioterapia associada à TPA.[201][202][203][204][205] Pode-se também considerar a irradiação nodal pélvica profilática em pacientes com doença de risco alto ou muito alto que estejam sendo submetidos a radioterapia.[3][206]

A TPA isolada pode ser usada em pacientes que não são bons candidatos à cirurgia ou à radioterapia definitiva devido a comorbidades clínicas. As comorbidades clínicas de exclusão podem incluir a doença inflamatória intestinal ou a irradiação pélvica prévia.[222] A TPA de forma intermitente, em vez de contínua, pode ser considerada, embora haja controvérsias quanto ao fato de essa abordagem ter um impacto positivo na qualidade de vida.[227][228][229]

Abiraterona (um antiandrogênico de segunda geração) é aprovado para uso em doenças metastáticas. No entanto, o uso off-label em combinação com EBRT e 2 anos de TPA (por exemplo, um agonista ou antagonista de LHRH) é recomendado para pacientes selecionados com doença (não metastática) de risco muito alto (por exemplo, aqueles com duas ou mais das seguintes características: tumor cT3 ou cT4, PSA ≥40 e grupo de grau 4 ou 5).[3][230][231]​​​ A abiraterona não deve ser usada concomitantemente com outro antiandrogênico (por exemplo, bicalutamida, flutamida) e sempre deve ser administrada com prednisolona ou metilprednisolona (dependendo da formulação da abiraterona). A adição de abiraterona à TPA primária demonstrou melhorar as sobrevidas global e livre de falhas em um estudo randomizado realizado com homens com câncer de próstata localmente avançado (a radioterapia foi necessária se negativo para linfonodos, e incentivada se positivo para linfonodos) ou doença metastática.[230] Os dados de sobrevida global para o subgrupo de pacientes com doença não metastática na randomização são imaturos.[230] No entanto, há dados que mostram uma melhoria na sobrevida livre de metástase nesse subgrupo.[232]

Terapia de resgate e adjuvante

A terapia de resgate ou adjuvante pode ser necessária após o tratamento definitivo em pacientes com doença localizada ou localmente avançada. O objetivo da terapia de resgate e adjuvante é a cura.

Terapia de resgate adjuvante/precoce após prostatectomia radical

Para pacientes com características patológicas ou laboratoriais adversas (por exemplo, margens positivas, extensão extracapsular [doença pT3], invasão da vesícula seminal ou PSA detectável) e ausência de metástases de linfonodos após a prostatectomia radical, as opções incluem:[3][233]

  • Monitoramento com consideração de EBRT de resgate precoce para um nível detectável e crescente de PSA ou um PSA >0.1 micrograma/L (>0.1 nanograma/mL) (antes do PSA atingir 0.5 micrograma/L [0.5 nanograma/mL])

  • EBRT adjuvante (com ou sem TPA)

Para pacientes com metástases de linfonodos, as opções incluem:[3]

  • Monitoramento com consideração de EBRT de resgate precoce para um nível detectável e crescente de PSA ou um PSA >0.1 micrograma/L (>0.1 nanograma/mL) (antes do PSA atingir 0.5 micrograma/L [0.5 nanograma/mL])

  • TPA adjuvante (com ou sem EBRT)

A avaliação de risco (incluindo o uso de nomogramas) deve ser realizada para informar a tomada de decisão nesses pacientes. O ensaio molecular Decipher também pode ser considerado para orientar a tomada de decisão, juntamente com informações clínicas e patológicas, nível de PSA e PSADT.[3][234][235][236]​​​​​[237] As decisões compartilhadas sobre o tratamento devem se basear na avaliação dos benefícios e danos potenciais.[3][146]​​​​ Para pacientes com expectativa de vida ≤5 anos, a observação é recomendada em vez da terapia adjuvante ou de resgate.[3][238]

O monitoramento, com a EBRT de resgate precoce realizada apenas quando a falha do PSA é detectada, reduz o tratamento excessivo com radioterapia (e eventos adversos associados) em comparação com a EBRT adjuvante imediata. O monitoramento é a opção preferível, a menos que o paciente apresente linfonodos positivos ou múltiplas características de alto risco.[3]

Ensaios clínicos randomizados e controlados mostraram que a EBRT de resgate precoce resulta em controle bioquímico e taxa de sobrevida livre de eventos similares, e menor toxicidade geniturinária, em comparação com a EBRT adjuvante imediata.[239][240][241][242]​​​​ Revisões sistemáticas de dados preliminares dão suporte a um papel para a terapia de resgate após a prostatectomia; uma revisão recomenda reservar essa abordagem para pacientes cuidadosamente selecionados com características favoráveis.[242][243]

A falha no PSA após a prostatectomia radical não tem uma única definição aceita. A American Urological Association define a recorrência bioquímica no cenário pós-prostatectomia como um aumento no PSA ≥0.2 micrograma/L (0.2 nanograma/mL) e um valor confirmatório de >0.2 micrograma/L (>0.2 nanogramas/mL).[233][244]​​​​​ A National Comprehensive Cancer Network define a recorrência de PSA pós-prostatectomia como PSA pós-prostatectomia indetectável com um PSA detectável subsequente que aumenta em duas ou mais medições ou aumenta para PSA >0.1 micrograma/L (>0.1 nanograma/mL).[3] Os pacientes que receberam EBRT de resgate precoce em níveis mais baixos de PSA (≥0.1 a 0.2 micrograma/L [≥0.1 a 0.2 nanograma/mL]) demonstraram melhores desfechos, comparados com aqueles que receberam EBRT de resgate em níveis mais altos de PSA.[233][245]

​A EBRT adjuvante mostrou melhorar a sobrevida livre de progressão, a sobrevida livre de metástases e a sobrevida global em pacientes com características patológicas adversas constatadas durante a prostatectomia radical, em comparação com nenhuma terapia adjuvante.[246][247][248][249]​​​​​ A adição de TPA à EBRT pode ser benéfica em pacientes selecionados com linfonodos negativos, como aqueles com alto escore de Decipher (por exemplo, >0.6).[3][250]

Ficou comprovado que a TPA adjuvante (com ou sem EBRT) iniciada imediatamente em pacientes com linfonodos positivos (descobertos durante a prostatectomia) melhora a sobrevida, em comparação com a TPA adjuvante postergada até a evolução da doença.[251]​​[252][253]​​​​​ Estudos retrospectivos e análises de dados de um banco de dados de câncer dos EUA sugerem que a TPA adjuvante com EBRT pode melhorar a sobrevida em comparação com a TPA isolada.[3][254][255]

Terapia de resgate após prostatectomia radical

A terapia de resgate é indicada para pacientes com expectativa de vida >5 anos se houver persistência do PSA (PSA não alcança níveis indetectáveis) ou recorrência (aumento do PSA previamente indetectável em duas ou mais medições ou para PSA >0.1 micrograma/L [>0.1 nanograma/mL]) após prostatectomia radical.[3][233]

A avaliação de metástases à distância deve ser realizada (por exemplo, se o paciente desenvolver sintomas ou o PSA estiver aumentando com rapidez), o que pode incluir exames de imagem dos ossos e tecidos moles. A biópsia do leito prostático pode ser útil, especialmente se o exame de imagem sugerir recorrência local.[3] A avaliação de risco (incluindo o uso de nomogramas) deve ser realizada para informar a tomada de decisão sobre a terapia de resgate. O ensaio molecular Decipher também pode ser considerado para auxiliar nas discussões de tomada de decisão, juntamente com informações clínicas e patológicas, nível de PSA e PSADT.[3][234][235][236]​​​​​[237]

Caso seja negativo para recorrência de linfonodos pélvicos e metástases à distância, as opções para pacientes com persistência ou recorrência de PSA incluem:[3][233]​​

  • EBRT com ou sem TPA seguida por monitoramento da progressão (exame físico e PSA a cada 3-6 meses, e exames de imagem para sintomas ou aumento do PSA)

  • Monitoramento da progressão considerando a terapia de resgate (EBRT com com sem TPA) antes que o PSA atinja 0.5 micrograma/L (0.5 nanograma/mL) (se o paciente continuar negativo para metástases à distância).

Caso seja positivo para recorrência de linfonodos pélvicos, EBRT associada à TPA com ou sem abiraterona (associada a prednisolona ou metilprednisolona) é recomendada, seguida pelo monitoramento da progressão.

A EBRT (com ou sem TPA) é a principal opção de tratamento para terapia de resgate pós-operatória.[3][256][257][258]​A combinação da TPA com a EBRT de resgate reduz a probabilidade de progressão e pode melhorar os desfechos de sobrevida em comparação com a EBRT de resgate isolada, mas as decisões (incluindo a duração da TPA) devem ser individualizadas, com base em uma avaliação de potenciais benefícios e danos, e na tomada de decisão compartilhada.[256][257][258][259]​​

O monitoramento pode ser uma alternativa à terapia de resgate em alguns pacientes com persistência ou recorrência de PSA após prostatectomia radical, após uma revisão cuidadosa do equilíbrio entre riscos e benefícios.[237] No entanto, a radioterapia de resgate é mais eficaz quando administrada em níveis mais baixos de PSA e deve ser considerada para controle local ou regional antes que os níveis de PSA atinjam 0.5 micrograma/L (0.5 nanograma/mL).[233]

Terapia de resgate após EBRT primária

A terapia de resgate é indicada para pacientes com expectativa de vida >5 anos se houver recorrência do PSA ou ETR positivo após EBRT primária.[3] A recorrência de PSA após EBRT é definida como aumento de PSA de ≥2 microgramas/L (≥2 nanogramas/mL) acima do nadir de PSA.[260] ​A avaliação para terapia de resgate também pode ser considerada se o PSA estiver aumentando, mas não tiver atingido 2 microgramas/L (2 nanogramas/mL) acima do nadir.

As decisões de tratamento devem ser individualizadas, orientadas pela estratificação de risco; a densidade do PSA e o exame de imagem dos ossos e tecidos moles devem ser realizados, considerando a biópsia de próstata/vesícula seminal se o exame de imagem for negativo para metástase.[3][261]

Caso seja negativo para linfonodos regionais e metástases à distância, as opções incluem:[3][261][262][263][264]

  • Monitoramento para progressão (considerando a biópsia de próstata/vesícula seminal)

  • TPA (com base na densidade do PSA)

  • Terapia secundária local isolada, que pode incluir:

    • Prostatectomia de resgate associada a dissecção dos linfonodos pélvicos

    • Crioterapia de resgate

    • Re-irradiação (braquiterapia de alta ou baixa dose, ou SBRT)

    • Ultrassonografia focada de alta intensidade

Caso seja positivo para linfonodos regionais e negativo metástases à distância, as opções incluem:

  • Monitoramento (considerando a biópsia de próstata/vesícula seminal)

  • TPA com ou sem abiraterona (associada a prednisolona ou metilprednisolona)

  • Consideração da terapia secundária local (por exemplo, dissecção de linfonodos pélvicos, radiação de linfonodos pélvicos ou re-irradiação [braquiterapia de alta ou baixa dose, ou SBRT]) com ou sem TPA

Recomenda-se a observação em vez da terapia de resgate em pacientes com expectativa de vida ≤5 anos.[3]

A braquiterapia de resgate oferece o tratamento preciso de doença localmente recorrente confirmada patologicamente (por exemplo, usando biópsia guiada por RNM) e, portanto, minimiza a toxicidade a órgãos adjacentes. O uso de prostatectomia de resgate e crioterapia de resgate é limitado pelos efeitos adversos relacionados ao tratamento (por exemplo, disfunção erétil).[264][265][266][267][268][269][270]

Doença não metastática resistente à castração

Pacientes com câncer de próstata não metastático resistente à castração são aqueles com progressão clínica, radiográfica ou bioquímica (PSA) apesar do tratamento com TPA, mas que não apresentam metástases. Esses pacientes apresentam alto risco de desenvolver metástases, particularmente se o PSADT for curto (por exemplo, ≤10 meses). A TPA com um agonista ou antagonista de LHRH deve ser mantida nesses pacientes para manter os níveis séricos de testosterona da castração, mas um tratamento hormonal adicional pode ser adicionado dependendo do PSADT.[3]

Se o PSADT for >10 meses, o monitoramento com manutenção da TPA é a opção preferencial. Uma terapia hormonal secundária pode ser adicionada à TPA (se não tiver sido usada anteriormente), embora faltem evidências de benefício de sobrevida. A terapia hormonal secundária pode incluir:[3]

  • Cetoconazol associado a hidrocortisona

  • Antiandrogênico de primeira geração (por exemplo, nilutamida, bicalutamida, flutamida)

  • Corticosteroide (por exemplo, hidrocortisona, prednisolona, dexametasona)

A supressão de antiandrogênico (ou seja, para descartar o efeito da supressão de um antiandrogênico) pode ser uma opção para doença não metastática resistente à castração.[271][272][273]

O cetoconazol pode causar lesão hepática grave e insuficiência adrenal. É contraindicado em pacientes com doença hepática e, se utilizado, deve-se procurar orientação especializada. O fígado e a função adrenal devem ser monitorados antes e durante o tratamento.[274]

Se o PSADT for ≤10 meses, os seguintes antiandrogênicos de segunda geração podem ser adicionados à TPA.[3]

  • Apalutamida

  • Darolutamida

  • Enzalutamida

Estudos randomizados com antiandrogênicos de segunda geração em pacientes com câncer de próstata não metastático resistente à castração e TDPSA ≤10 meses demonstraram melhora na sobrevida global, sobrevida livre de metástases e tempo até progressão em comparação com o placebo, sem comprometer a qualidade de vida.[275][276][277][278][279][280][281][282][283] Não se sabe se um benefício similar seria alcançado em homens com TDPSA >10 meses.

Opções alternativas para pacientes com doença não metastática resistente à castração e PSADT ≤10 meses incluem outras opções hormonais secundárias ou supressão do antiandrogênico (conforme descrito para PSADT >10 meses).[3][271][272]​[273]

Doença metastática: sensível à castração

Os principais objetivos do tratamento para doença metastática são o prolongamento da sobrevida, além de preservar a qualidade de vida, e a paliação dos sintomas que podem surgir por depósitos de tumores metastáticos.

Pacientes com doença metastática sensível à castração incluem aqueles com doença metastática na apresentação e aqueles que não estejam recebendo TPA quando a doença metastática se desenvolver (isto é, sem terem se submetido à castração).

Deve-se realizar teste genético (linha germinativa e somático) em todos os pacientes com doença metastática (caso não tenha sido realizado previamente) para fundamentar o prognóstico e orientar as decisões relativas ao tratamento, inclusive a elegibilidade para ensaios clínicos e a adequação a novas terapias direcionadas.[284][285]​​​​​ Consulte Abordagem diagnóstica.

Abordagens terapêuticas para doença metastática sensível à castração

Recomenda-se terapia combinada com TPA (por exemplo, um agonista ou antagonista do LHRH) associada a um antiandrogênico de segunda geração com ou sem docetaxel.[230][285]​​​​[286][287][288][289][290][291][292][293][294][295][296][297]​​​​​​ EBRT para o tumor primário pode ser uma opção para alguns pacientes, dependendo do volume da doença e do momento das metástases.[3][298][299]

As opções de tratamento específicas incluem:[3][231][297][300]

  • TPA associada a docetaxel e abiraterona ou darolutamida

  • TPA associada a abiraterona, apalutamida ou enzalutamida

  • TPA associada a EBRT para o tumor primário isolado ou com abiraterona ou dodocetaxel

A abiraterona deve ser sempre administrada com prednisolona ou metilprednisolona (dependendo da formulação da abiraterona).

Para pacientes com doença de alto volume (ou seja, metástases viscerais e/ou ≥4 metástases ósseas com ≥1 além do corpo vertebral e pelve) com metástases síncronas, TPA associada a antiandrogênico de segunda geração com ou sem docetaxel é preferível. Para doença de baixo volume (ou seja, doença não regional apenas de linfonodos, ou presença de <4 metástases ósseas sem metástases viscerais/outras) com metástases metacrônicas, TPA associada a antiandrogênico de segunda geração é preferível.[3][301]

TPA associada a docetaxel e biraterona ou darolutamida pode melhorar a sobrevida, em comparação com TPA associada a docetaxel isolado, principalmente em pacientes com doença sensível à castração de alto volume.[302][303]​

Uma melhora da sobrevida foi demonstrada com a EBRT associada à TPA em comparação com a TPA isolada em pacientes com doença sensível à castração de baixo volume.[158][304][305][298] O hipofracionamento e o ultra-hipofracionamento são as abordagens de priemira escolha para EBRT.[3][158]

Geralmente, a TPA é administrada de maneira contínua, mas a TPA intermitente pode ser considerada se ocorrerem efeitos adversos com a TPA contínua.[71][306][307][308][309][310]

A TPA isolada não é recomendada para os pacientes com doença metastática sensível à castração, a menos que o tratamento combinado seja claramente contraindicado ou o paciente esteja assintomático e tenha uma expectativa de vida ≤5 anos.[3]​ A castração cirúrgica (orquiectomia bilateral) é uma opção para os pacientes com doença metastática sensível à castração, mas raramente é usada.

Um nível de PSA ≤0.2 microgramas/L (≤0.2 nanogramas/mL) após 7 meses de TPA é um forte preditor de sobrevida global mais longa em pacientes com doença metastática sensível à castração.[311]

Doença oligometastática

Geralmente, considera-se que pacientes com 1-5 lesões metastáticas têm doença oligometastática, embora não haja definição acordada para esse estado patológico.[312] O tratamento padrão para a doença oligometastática é semelhante ao da doença de baixa carga metastática.

A terapia focal com SBRT pode ser uma opção para pacientes com doença oligometastática (quando o objetivo é a ablação direcionada por metástase) ou para pacientes com progressão oligometastática (quando o objetivo é a sobrevida livre de progressão).[3][159][313]

Um estudo randomizado de SBRT em cânceres oligometastáticos relatou melhora na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão em pacientes que receberam SBRT, em comparação com cuidados paliativos padrão.[160][314]​​​​ A abordagem de tratamento ideal para o manejo da doença oligometastática não está clara.

Doença metastática: resistente à castração

Os principais objetivos do tratamento para doença metastática são o prolongamento da sobrevida, além de preservar a qualidade de vida, e a paliação dos sintomas que podem surgir por depósitos de tumores metastáticos.

Pacientes com doença metastática resistente à castração são aqueles que desenvolvem doença metastática apesar de atingir níveis de castração de testosterona com TPA primária.

Deve-se realizar teste genético (linha germinativa e somático) em pacientes com doença metastática (caso não tenha sido realizado previamente) para fundamentar o prognóstico e orientar as decisões relativas ao tratamento, inclusive a elegibilidade para ensaios clínicos e a adequação a novas terapias direcionadas.[284][285]​​​​ Consulte Abordagem diagnóstica.

As opções de tratamento para os pacientes com doença metastática resistente à castração se expandiram rapidamente. A sequência ideal dos medicamentos após os esquemas baseados em docetaxel e/ou terapia antiandrogênica de segunda geração não está claro, embora estudos estejam em andamento e possam ajudar a orientar as decisões.[315][316][317]​​​

Opções de tratamento inicial para a doença metastática resistente à castração

As decisões de tratamento devem levar em consideração os objetivos e preferências do paciente, as exposições anteriores a tratamentos, a presença ou ausência de sintomas, a capacidade funcional, a localização e o número de metástases, os potenciais efeitos adversos e a presença de certos biomarcadores.[3] A TPA deve ser continuada para manter os níveis de castração de testosterona em pacientes com doença metastática resistente à castração. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados para progressão, e os tratamentos devem ser adicionais de maneira sequencial.[3]

Para pacientes sem tratamento prévio com terapia antiandrogênica de segunda geração (abiraterona, enzalutamida, darolutamida ou apalutamida), a TPA pode ser combinada com uma das seguintes opções:[318][319][320][321]​​​​​​[322][323][324][325][326]​​​​​​[327]​[328][329]

  • Abiraterona (com prednisolona ou metilprednisolona)

  • Enzalutamida

  • Esquema baseado em docetaxel (por exemplo, docetaxel associado a prednisolona, se não houver uso prévio)

  • Cabazitaxel associado a prednisolona (se houver docetaxel prévio)

Para pacientes com progressão após o tratamento com terapia antiandrogênica de segunda geração e sem tratamento prévio com docetaxel, a TPA associada a um esquema baseado em docetaxel é recomendada.[3] Os inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) olaparibe ou rucaparibe podem ser considerados como opções alternativas nesse caso, se o paciente apresentar mutação de BRCA1 ou BRCA2.[330][331][332][333]

Cabazitaxel é uma opção para pacientes que fizeram tratamento prévio com docetaxel e antiandrogênico de segunda geração.[326][327]​​​​​​​[328][334]​​​​ A reintrodução de docetaxel é uma opção adicional para pacientes tratados anteriormente com docetaxel para doenças sensíveis à castração.[3]

Para pacientes que estão começando a apresentar sinais de progressão enquanto rece​​​bem abiraterona associada a prednisolona, a mudança de prednisolona para dexametasona pode ser benéfica.[335][336]

Opções de tratamento adicionais para a doença metastática resistente à castração

Os seguintes tratamentos podem ser considerados para pacientes selecionados com doença metastática resistente à castração. O sequenciamento ideal é desconhecido; os pacientes podem tentar qualquer uma dessas opções, se houver indicação.

  • Sipuleucel-T:

    • Como uma imunoterapia celular ativa autóloga, sipuleucel-T pode ser uma opção para pacientes assintomáticos ou minimamente sintomáticos com boa capacidade funcional (por exemplo, capacidade funcional do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1).[3][337][338]​​​

    • Sipuleucel-T não é recomendado para pacientes com doença visceral e expectativa de vida abaixo de 6 meses, ou para pacientes com metástases hepáticas.[3][337]

  • Inibidores de PARP:

    • Olaparibe pode ser considerado para pacientes com mutação no gene de reparo por recombinação homóloga (HRR) que receberam terapia antiandrogênica de segunda geração anteriormente.[3][231][330][331][332]​​​​ A eficácia pode variar dependendo dos genes envolvidos; em um estudo com pacientes com alteração em um dos 15 genes pré-especificados de HRR, aqueles com mutação BRCA1 ou BRCA2 pareceram obter o maior benefício de sobrevida.[332]​​​​

    • Rucaparibe pode ser considerado para pacientes com mutação de BRCA1 ou BRCA2 que receberam terapia antiandrogênica de segunda geração anteriormente.[3][333][339][340]​​​​ Rucaparibe não é recomendado para pacientes sem mutação de BRCA1 ou BRCA2.[3][341]

    • Olaparibe ou niraparibe podem ser usados em combinação com abiraterona (associada a prednisolona ou metilprednisolona) para pacientes com mutação de BRCA1 ou BRCA2 que não receberam terapia prévia com antiandrogênico de segunda geração.[3][342][343]​​​[344]

    • Talazoparibe associado a enzalutamida pode ser uma opção para pacientes com uma mutação de HHR que receberam terapia prévia com docetaxel.[3][345][346]

    • Anemia, fadiga e náuseas são comumente relatadas com inibidores de PARP. É necessário o monitoramento cuidadoso da anemia e das funções renal e hepática.[3]

  • Pembrolizumabe:

    • Um anticorpo monoclonal bloqueador do receptor de proteína de morte celular programada 1 (PD-1), o pembrolizumabe pode ser considerado para os pacientes com deficiência no reparo de erro de pareamento (dMMR), instabilidade de microssatélite alta (IMS-A) ou câncer de próstata resistente à castração metastático com alta carga mutacional tumoral (TMB-H).[3][285]

    • Muitas das evidências para este tratamento se baseiam-se em diferentes tipos de tumores; no entanto, ensaios de fase inicial relatam atividade antitumoral entre subgrupos específicos de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração.[347][348][349][350]

    • Pembrolizumabe pode causar reações adversas mediadas imunologicamente graves e de risco de vida.[351]

  • Lutécio (Lu-177) vipivotida tetraxetano:

    • Um agente terapêutico radioligante que oferece radiação beta para células que expressam o antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) e para microambiente ao redor. Pode ser considerado para pacientes com progressão após quimioterapia à base de taxanos e terapia antiandrogênica de segunda geração que apresentam doença metastática resistente à castração positiva para PSMA.[3][231][285][352][353]​

    • O exame de imagem de PSMA-PET é necessário para a seleção dos pacientes. Gálio (Ga-68) PSMA-11, piflufolastat F-18 ou flotufolastat F-18 podem ser usados como radiotraçadores para detectar expressão de PSMA e determinar a elegibilidade.[3][352]​​[354]

  • Mitoxantrona:

    • Pode ser considerado em combinação com prednisolona para tratamento paliativo de pacientes sintomáticos que progrediram com docetaxel anterior e não toleram outras terapias. Não há relatos de melhora na sobrevida.[3][355][356]

  • Rádio-223:

    • Como um calcimimético que se concentra no osso e proporciona radiação diretamente nas metástases ósseas, o rádio-223 pode ser considerado para pacientes com doença metastática resistente à castração que apresentam metástases ósseas sintomáticas sem metástases viscerais.[3][357]

    • O rádio-223 está associado a efeitos adversos, incluindo anemia, neutropenia, trombocitopenia, dor óssea e distúrbios gastrointestinais. Há também relatos de aumento do risco de fraturas e mortes quando usado em combinação com a abiraterona associada à prednisolona.[358][359]

    • A European Medicines Agency restringiu o uso de rádio-223 a pacientes sintomáticos que receberam dois tratamentos anteriores para o câncer de próstata metastático ou que não possam receber outros tratamentos. Não deve ser usado com abiraterona e prednisolona ou com outras terapias sistêmicas contra o câncer (exceto terapia hormonal).[359]

    • Deve-se realizar uma avaliação minuciosa do risco de fraturas antes, durante e depois do tratamento com rádio-223. Bifosfonatos ou denosumabe são recomendados antes de iniciar ou retomar o tratamento com rádio-223 para aumentar a resistência óssea.[3][359]

Cuidados de suporte

Os cuidados de suporte devem ser considerados para prevenir eventos adversos relacionados ao esqueleto e picos de testosterona e para controlar complicações e sintomas relacionados à doença metastática.

Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto

O denosumabe (um anticorpo monoclonal totalmente humano que inibe o ligante RANK) e os bifosfonatos ácido zoledrônico e ácido alendrônico são recomendados para reduzir o risco de fraturas ósseas em pacientes com doença não metastática se estiverem recebendo TPA e apresentarem osteoporose (por exemplo, T-score -2.5 na absorciometria por dupla emissão de raios X [DEXA]) ou um aumento do risco de fraturas (por exemplo, ≥20% para risco de fraturas osteoporóticas graves em 10 anos, ou ≥3% para risco de fraturas do quadril em 10 anos, com base na Ferramenta de Avaliação de Risco de Fratura [FRAX®]).[3][360][361] University of Sheffield: FRAX tool Opens in new window

O denosumabe e o ácido zoledrônico são recomendados para prevenir eventos relacionados ao esqueleto (por exemplo, fratura óssea, compressão da medula espinhal) em pacientes com metástases ósseas.[3][362] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​ O denosumabe é preferencial ao ácido zoledrônico em decorrência da sua eficácia superior.[3][363]​ Outros bifosfonatos podem ser considerados se o denosumabe e o ácido zoledrônico não forem adequados ou não estiverem disponíveis.[364]

Comunicações de segurança

Em junho de 2018, a Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) do Reino Unido emitiu um alerta de segurança após uma análise combinada de quatro estudos de fase 3 do denosumabe em pacientes com neoplasias malignas avançadas que envolviam os ossos.[365] Novas neoplasias malignas primárias foram relatadas mais frequentemente entre pacientes que receberam denosumabe do que em pacientes que receberam ácido zoledrônico (a incidência cumulativa de nova neoplasia maligna em `1 ano foi de 1.1% para o denosumabe e 0.6% para o ácido zoledrônico). Não foram identificados padrões relacionados ao tratamento para cânceres individuais ou combinações de câncer.

Em janeiro de 2024, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA alertou sobre um aumento do risco de hipocalcemia grave nos pacientes com doença renal crônica avançada que estiverem recebendo denosumabe (Prolia® 60 mg/mL aprovado para tratamento para aumentar a massa óssea em homens com alto risco de fratura recebendo TPA para câncer de próstata não metastático).[366] Dois estudos de segurança demonstraram um aumento significativo no risco de hipocalcemia grave em pacientes tratados com denosumabe em comparação com aqueles tratados com bifosfonatos, com o risco mais elevado relatado em pacientes com doença renal avançada, particularmente aqueles em diálise. A hipocalcemia grave foi mais comum naqueles com distúrbios minerais e ósseos. Os pacientes com doença renal crônica avançada que tomam denosumabe correm o risco de desfechos graves devidos a hipocalcemia grave, incluindo hospitalização e morte.

Antes de prescrever denosumabe, os profissionais da saúde devem avaliar a função renal e os níveis de cálcio, e considerar outras opções de tratamento para pacientes em risco. Durante o tratamento, o monitoramento frequente e o tratamento imediato da hipocalcemia são essenciais. A FDA não emitiu um alerta em relação à marca de denosumabe aprovada especificamente para a prevenção de eventos adversos relacionados ao esqueleto nas neoplasias malignas (Xgeva® 120 mg/1.7 mL).

Prevenção de surtos de testosterona na doença metastática

Agonistas do LHRH podem causar um aumento no nível de testosterona durante a primeira semana de tratamento (surto de testosterona), que pode exacerbar os sintomas em pacientes com doença metastática.[367][368][369]​ Um antagonista do LHRH (por exemplo, degarelix, relugolix) deve ser usado por 1 mês antes de se fazer a transição para um agonista do LHRH, se usado no cenário metastático.

Cuidados paliativos para doença metastática

A radioterapia sistêmica com os emissores de partículas beta estrôncio-89 ou samário-153 pode ser considerada para paliação nos pacientes com metástases ósseas sintomáticas sem metástase visceral. A sua utilização é puramente paliativa e foi largamente substituída pelo rádio-223, que confere uma vantagem de sobrevida.

A radioterapia em doses paliativas pode ser aplicada nos locais de metástase óssea dolorosa. A radiação pode incluir um único tratamento ou um ciclo de 1 ou 2 semanas, dependendo da toxicidade do tecido normal e da comodidade do paciente.[370] Os estudos não mostram uma diferença consistente entre os esquemas para o controle da dor, mas alguns relataram taxas mais elevadas de nova irradiação em pacientes que receberam esquemas de fração única (embora o motivo para isso não esteja claro).[370][371][372][373]​​ A SBRT pode ser considerada em vez da radioterapia paliativa convencional para alguns pacientes com metástases ósseas dolorosas (por exemplo, com capacidade funcional de 0 a 2 do Eastern Cooperative Oncology Group, sem sintomas neurológicos e que não receberão cirurgia).[370][374]​​​ Faltam evidências para orientar o uso da SBRT combinada com terapia direcionada e imunoterapia.[375] Radiação também pode ser aplicada na pelve, se não tratada previamente, em doses paliativas para aliviar sintomas obstrutivos ou sangramento.

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