Etiologia
A porfiria cutânea tardia resulta da inibição da uroporfirinogênio descarboxilase (UROD) no fígado. O inibidor, um uroporfometeno, é uma forma parcialmente oxidada do uroporfirinogênio intermediário da via do heme.[3] Uma ou mais formas do citocromo P450 podem gerar esse inibidor na presença de ferro e estresse oxidativo.[4]
Fatores ambientais e agentes infecciosos específicos podem elevar a suscetibilidade, aumentando o estresse oxidativo nos hepatócitos. A sobrecarga de ferro moderada é característica, e fatores que causam retenção de ferro, como mutações do gene da hemocromatose, mielofibrose e doença renal em estágio terminal, também aumentam a suscetibilidade.
Aproximadamente 20% dos pacientes são heterozigotos para as mutações da UROD e têm atividade seminormal da UROD em todos os tecidos desde o nascimento.[1] Esses indivíduos são classificados como tendo porfiria cutânea tardia do tipo 2 (familiar). Pessoas sem mutações de UROD são classificadas como sendo do tipo 1 (esporádico) ou tipo 3 (instâncias raras em que mais de um familiar é afetado, mas não há mutação da UROD).
Em todos os três tipos, as porfirinas não se acumulam até que a atividade da UROD hepática seja reduzida para <20% do normal. Portanto, os mesmos fatores de suscetibilidade adicionais são comuns na porfiria cutânea tardia dos tipos 1, 2 e 3. As características clínicas também são idênticas, com a exceção de que uma história familiar de porfiria cutânea tardia ocasionalmente está presente apenas na porfiria cutânea tardia do tipo 2 e, por definição, sempre na do tipo 3. Todos os três tipos respondem ao tratamento por flebotomia repetida e 4-aminoquinolinas de dose baixa.[1]
Fisiopatologia
O padrão do excesso de porfirinas na porfiria cutânea tardia é complexo, em consequência da deficiência da descarboxilação sequencial catalisada em 4 etapas pela uroporfirinogênio descarboxilase. O substrato (uroporfirinogênio, um porfirinogênio octacarboxilado), os intermediários (porfirinogênio hepta-, hexa- e pentacarboxilados) e o produto (coproporfirinogênio, um porfirinogênio tetracarboxilado) das reações de enzima são porfirinas reduzidas, incolores e não fluorescentes.
Na porfiria cutânea tardia, esses intermediários acumulam principalmente como as porfirinas oxidadas correspondentes, que são avermelhadas, fluorescentes e fotossensibilizantes. Nova complexidade é adicionada pelo metabolismo de uma parte do porfirinogênio pentacarboxilado acumulada para o isocoproporfirinogênio pela próxima enzima na via, a coproporfirinogênio oxidase, seguida por oxidação e modificação de bactérias do intestino para uma série de isocoproporfirinas. As porfirinas que se acumulam no fígado são transportadas para a pele, onde são excitadas pela luz, produzem espécies reativas de oxigênio e causam fotossensibilidade. A atividade das porfirinas é maximizada por comprimentos de onda da luz de aproximadamente 400 nm. A excreção urinária das porfirinas em excesso produz urina avermelhada ou escura.
Classificação
Classificação da porfiria cutânea tardia[1]
Uma classificação comumente aceita, baseada na presença ou ausência de mutações de uroporfirinogênio descarboxilase (UROD) e história familiar da doença, é descrita da seguinte forma:
Porfiria cutânea tardia do tipo 1 (esporádica)
Nenhuma mutação de UROD; sem história familiar de porfiria cutânea tardia. Deficiência da enzima restrita aos hepatócitos. Múltiplos fatores de suscetibilidade contribuem para reduzir a UROD hepática para <20% do normal. A porfiria cutânea tardia do tipo 1 é responsável por cerca de 80% dos diagnósticos da doença.
Porfiria cutânea tardia do tipo 2 (familiar)
Heterozigota para uma mutação na UROD que reduz a atividade enzimática em todos os tecidos em cerca de 50% a partir do nascimento. A penetrância é baixa, portanto, a doença muitas vezes se apresenta esporadicamente e somente quando outros fatores de suscetibilidade reduzem a atividade da enzima hepática para <20% do normal. A porfiria cutânea tardia do tipo 2 pode apresentar-se mais precocemente do que a do tipo 1 e, ocasionalmente, envolver outros familiares, mas não é clinicamente distinguível do tipo 1. A forma familiar é responsável por cerca de 20% de todos os diagnósticos de porfiria cutânea tardia.
Porfiria cutânea tardia do tipo 3 (familiar)
Não há mutação da UROD; rara. Mais de um familiar afetado, mas em outros aspectos não é clinicamente distinguível do tipo 1. Outros fatores hereditários podem estar envolvidos (por exemplo, mutações do gene da hemocromatose).
Porfiria cutânea tardia quimicamente induzida
Rara; associada à exposição substancial aos hidrocarbonetos aromáticos policíclicos halogenados.
Porfiria hepatoeritropoética
Forma homozigota da porfiria cutânea tardia do tipo 2, que geralmente se apresenta na primeira infância ou infância. Geralmente associada à atividade da UROD abaixo de 10% do normal em todos os tecidos.
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