Abordagem
Os pacientes com uma massa hipofisária podem apresentar características clínicas de excesso de secreção ≥1 hormônio hipofisário. Alternativamente, os tumores inativos em termos hormonais podem apresentar sintomas provenientes da compressão de estruturas adjacentes pelo tumor.[4] Em consequência, as massas hipofisárias podem produzir um quadro complexo de excessos e/ou deficiências hormonais combinados. Hipopituitarismo pode ocorrer como resultado da compressão do pedúnculo hipotálamo-hipofisário ou de tecido hipofisário normal, e pode comprometer algum ou todos os eixos endócrinos regulados pela hipófise. Em ordem de frequência, uma lesão compressiva causa deficiência de hormônio do crescimento (GH), hipogonadismo secundário, hipotireoidismo secundário e insuficiência adrenal secundária. Também pode causar diabetes insípido.
A anamnese e o exame físico devem, portanto, verificar qualquer evidência de compressão das estruturas adjacentes pela massa, identificar a causa da massa hipofisária e procurar características clínicas de excesso ou deficiência de hormônio hipofisário.[35]
Características de um efeito de massa
É fundamental buscar evidências de efeito de massa em todos os pacientes. Cefaleias são comuns; extensão para dentro do terceiro ventrículo pode causar hidrocefalia. O crescimento lateral do tumor para o interior do seio cavernoso pode causar visão dupla decorrente de paralisia nos terceiro, quarto e sexto nervos cranianos. Dor facial e parestesia podem ocorrer pelo comprometimento dos ramos V1 e V2 do quinto nervo craniano. Convulsões podem ocorrer em decorrência do envolvimento do lobo temporal. Sinusite recorrente e rinorreia do líquido cefalorraquidiano podem resultar do crescimento para o interior do seio esfenoide.
Identificação da causa da massa hipofisária
Características da apresentação
Hipogonadismo com fadiga e baixa libido sugerem um prolactinoma. Nas mulheres em idade fértil, também podem ocorrer oligomenorreia, amenorreia, galactorreia e redução da fertilidade. Já nos homens e nas mulheres menopausadas, os sintomas são, em geral, secundários a um efeito de massa.[36] A disfunção erétil pode estar presente em homens.[2][37]
Hiperplasia lactotrófica, que tem sintomas semelhantes, pode ocorrer como resposta fisiológica à gravidez. Em casos raros, um adenoma secretor de hormônio folículo-estimulante (FSH) pode provocar amenorreia, e um adenoma secretor de hormônio luteinizante (LH) pode causar puberdade precoce em meninos. A hipersexualidade em adultos é um sintoma raro.
Características de acromegalia em adultos ou gigantismo em crianças na fase pré-puberal sugerem excesso de GH, em consequência de um adenoma secretor de GH ou de hiperplasia somatotrófica. Os sinais e sintomas clínicos incluem aspereza das características faciais, mandíbula proeminente e bossa frontal, pés e mãos aumentados e macroglossia. Os pacientes também podem apresentar complicações do esqueleto, como encarceramento de um nervo (síndrome do túnel do carpo) ou artralgias. Os pacientes com acromegalia apresentam muitas complicações sistêmicas secundárias ao excesso crônico de níveis de GH e ao efeito da massa tumoral; no entanto, o controle da doença reduziu os riscos de morbilidade e mortalidade.[38] Os pacientes apresentam aumento do risco de desenvolver diabetes mellitus do tipo 2, o qual pode ocorrer em até 25% dos casos. Eles podem ter apneia obstrutiva do sono e apresentar aumento do risco de pólipos cólicos e transformações malignas.[38] A Endocrine Society recomenda o rastreamento da neoplasias via colonoscopia, após um diagnóstico de acromegalia.[39] Adenomas secretores de GH também podem secretar prolactina.
Sinais clínicos cushingoides (por exemplo, obesidade central, acúmulo de gordura nas regiões supra clavicular e cervical, arredondamento facial, hematomas frequentes, estrias roxas, fraqueza muscular proximal, hirsutismo, acne, irregularidade menstrual e/ou alteração da libido) sugerem um adenoma secretor de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou hiperplasia corticotrófica.[9] Os pacientes também podem apresentar alterações metabólicas, como intolerância à glicose, diabetes mellitus ou hipertensão sem outros sinais clínicos. Também podem ocorrer osteopenia ou osteoporose não explicadas.[9]
Um bócio difuso ao exame físico indica hipersecreção de hormônio estimulante da tireoide (TSH) devido a um adenoma secretor de TSH ou hiperplasia tireotrófica após um hipotireoidismo primário de longa duração. O bócio difuso é observado em mais de 90% dos pacientes com adenoma secretor de TSH. Sinais e sintomas leves de hipertireoidismo (por exemplo, palpitações, tremor e intolerância ao calor) podem estar presentes. Os outros sintomas incluem defeitos de campo visual, alterações menstruais e galactorreia, com ou sem co-secreção de prolactina.[40] Cerca de 25% dos tumores secretam hormônios hipofisários adicionais, mais comumente GH ou prolactina.[40]
Os sintomas de efeito de massa com insuficiência adrenal secundária podem indicar o diagnóstico de hipofisite linfocítica. Essa condição pode coexistir com doenças tireoidianas autoimunes e, com menos frequência, com doença de Addison, diabetes mellitus do tipo 1, hipoparatireoidismo e hepatite autoimune. Os adenomas não funcionais ou secretores de gonadotrofina são, em geral, clinicamente silenciosos e apresentam apenas um efeito de massa. Os pacientes com um craniofaringioma em geral também apresentam sintomas devidos ao efeito de massa, e não sintomas endócrinos. Meningiomas intrasselares podem mimetizar o quadro clínico de adenomas não funcionais e, raramente, podem até mimetizar a apoplexia hipofisária.[41][42]
História médica
Uma história pregressa de adenoma hipofisário deve levantar suspeita de uma recidiva do tumor. Uma história prévia de neoplasia (por exemplo, câncer de mama ou de pulmão) pode sugerir doença metastática.
Tanto a hiperplasia lactotrófica quanto a hipofisite linfocítica podem ocorrer ao final ou depois da gravidez. Disfunção endócrina preexistente (por exemplo, hipotireoidismo de longa duração, hipogonadismo de longa duração) é uma causa reconhecida de hiperplasia hipofisária.[13]
Em casos raros, pode ocorrer hiperplasia somatotrófica em resposta à secreção ectópica de hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH). Ela é, em geral, associada a tumores neuroendócrinos (pâncreas, rins, adrenais ou pulmões), que produzem o GHRH em excesso.
Apoplexia hipofisária, desenvolvimento de abscesso e síndrome da sela vazia são complicações conhecidas do tratamento de um tumor hipofisário. Os fatores predisponentes que precipitam a apoplexia hipofisária incluem um adenoma hipofisário preexistente, alguns medicamentos (por exemplo, terapia anticoagulante, agonista da dopamina, agonista de gonadotrofina), cirurgia cardíaca, traumatismo cranioencefálico e testes dinâmicos da função hipofisária.[30] A apoplexia hipofisária também pode ocorrer no tecido hipofisário normal, durante o período peri ou pós-parto, como consequência de um choque hipovolêmico (síndrome de Sheehan).[29]
A síndrome da sela vazia ocorre, mais comumente, devido a fatores predisponentes como anomalias anatômicas congênitas ou complicações decorrentes de tumor hipofisário prévio (cirurgia, irradiação ou infarto tumoral), e regressão hipofisária (por exemplo, após síndrome de Sheehan ou hipofisite).[32] A maioria dos pacientes não tem disfunção hipofisária, embora um amplo espectro de deficiências da hipófise tenha sido descrito, especialmente naqueles com tumores hipofisários prévios.
A hipofisite induzida por terapia medicamentosa está associada a uma história de tratamento com inibidores de checkpoints de imunoterapia anticâncer (inibidores de CTLA-4 e PD-1). O tempo médio para o início é de 1 mês, mas a hipofisite induzida por terapia medicamentosa pode desenvolver-se até 19 meses após o início do tratamento.[43][44]
Idade
Os pacientes com algumas massas hipofisárias apresentam uma idade característica no momento da apresentação.
Os pacientes com craniofaringiomas têm distribuição etária bimodal, com um pico primário de ocorrência entre 5 e 14 anos e outro, menor, entre a quinta e a sétima décadas de vida.[45] Sendo assim, deve-se suspeitar de craniofaringiomas nos pacientes mais jovens.
Uma massa que surge na segunda e terceira décadas de vida pode sugerir um prolactinoma; já uma que apareça entre 35 e 44 anos tem maior probabilidade de ser um adenoma secretor de ACTH.
Os adenomas secretores de GH têm incidência máxima entre a quarta ou quinta décadas de vida.[4]
Os cistos da fenda de Rathke podem ser observados em qualquer idade, mas quando sintomáticos, em geral se manifestam entre os 40 e os 50 anos.[46]
Sexo
Muitas massas hipofisárias são mais comuns em mulheres que em homens.
Os adenomas secretores de ACTH são mais comuns nas mulheres (80% a 90%), assim como os prolactinomas (razão de mulheres/homens de 10:1).
O cisto da fenda de Rathke é aproximadamente 3 vezes mais comum em mulheres que em homens.[31]
Os craniofaringiomas e os adenomas secretores de TSH e secretores de GH ocorrem em uma frequência semelhante em homens e mulheres.
Após a quinta década de vida, a frequência de prolactinomas é semelhante entre homens e mulheres.[47]
Exames por imagem
RNM
RNM é o teste diagnóstico preferencial para a maioria das massas selares.[48][49] O meio de contraste intravenoso é útil, mas não essencial, na avaliação de lesões hipofisárias.[50] A RNM permite classificar os adenomas hipofisários por tamanho:
Microadenomas (<10 mm)
Macroadenomas (>10 mm).
As mulheres com um prolactinoma têm maior probabilidade de ter um microadenoma; nos homens, é mais comum a presença de adenomas maiores e mais invasivos.[36] Os adenomas secretores de ACTH se apresentam como microadenomas. Entretanto, qualquer adenoma hipofisário pode se apresentar como um micro- ou macroadenoma.[1]
A RNM também pode permitir a diferenciação entre adenomas hipofisários e hiperplasia, que pode apresentar crescimento difuso da hipófise.
Uma massa cística e sólida mista com realce do componente sólido e da parede do cisto, que pode, com frequência, evidenciar calcificação do tumor, indica um craniofaringioma.
Massa selar ou intrasselar com captação de contraste, possivelmente com edema cerebral circundante e cauda dural aumentada, é observada no meningioma.
Os tumores de células germinativas, linfomas, cordomas e cistos da fenda de Rathke podem ser selares ou intrasselares.
Os cordomas apresentam realce em anel em torno do tumor. Uma massa selar circular com realce em anel também é observada nos abscessos hipofisários.
O espessamento do pedúnculo hipofisário, combinado a uma intensa captação de contraste, é altamente sugestivo de hipofisite linfocítica.
Hemorragia hipofisária é diagnóstica de apoplexia hipofisária. Um aneurisma também pode ser detectado na RNM.
Uma sela vazia indica "síndrome da sela vazia".
Tomografia computadorizada (TC)
Usado para detectar lesões na base do crânio que podem causar destruição óssea, com possível comprometimento da sela túrcica. A administração de meio de contraste intravenoso ajuda a avaliar a invasão de tecidos moles.[50]
Nos pacientes com suspeita de craniofaringioma ou de meningioma, a TC pode adicionar informações complementares que demonstrem calcificação do tumor ou hiperostose óssea associada.
Outros exames de imagem
Nos pacientes com suspeita de aneurisma cerebral, a angiografia por RM ou TC é usada para delinear o aneurisma e direcionar o manejo definitivo adequado. A angiografia por RM é particularmente útil para avaliar o envolvimento de vasos na região suprasselar, o que é importante no planejamento cirúrgico.[50]
Em casos raros, pode ser necessário também obter imagens extracranianas adicionais. Nos pacientes com acromegalia e crescimento hipofisário difuso sem evidências de adenoma, a possibilidade de hiperplasia somatotrófica secundária à produção ectópica de GHRH deve ser considerada. TC do tórax ou do abdome e/ou cintilografia do receptor de somatostatina podem evidenciar a presença de um tumor neuroendócrino (por exemplo, pâncreas, rins, adrenais ou pulmões). Para os pacientes com história de neoplasia (por exemplo, mama, pulmão), pode ser necessário fazer uma TC do tórax (ou de outras partes, dependendo da história) para identificar o tumor primário, para detectar outras metástases à distância, ou como parte do estadiamento clínico.
Investigações laboratoriais
Uma vez detectada a massa hipofisária, o paciente deve ser submetido a exames para excesso hormonal, dependendo dos sinais e sintomas específicos, e para verificar a existência de evidências de hipopituitarismo. Para pacientes que apresentem ≥1 sintomas sugestivos de hipersecreção de hormônio hipofisário, os exames podem incluir:
Prolactina sérica
Um prolactinoma (macroadenoma) pode tipicamente ser diagnosticado com um valor de prolactina sérica >8696 picomoles/L (>200 nanogramas/mL).[51] Valores entre 870 picomoles/L e 8696 picomoles/L (20 nanogramas/mL e 200 nanogramas/mL) podem ser causados por microadenomas ou por uma massa selar que provoque um efeito de compressão do pedúnculo hipofisário.
No entanto, deve-se atentar para o fato de que esses níveis também podem ficar elevados na gravidez, na doença renal crônica, nas doenças hepáticas e no hipotireoidismo grave, assim como pelo uso de medicamentos (antidepressivos, antipsicóticos, opiáceos, cocaína, anti-hipertensivos, medicamentos gastrointestinais, estrogênios e ingestão excessiva de bebidas alcoólicas).[52]
Cortisol e ACTH
Quando há suspeita de doença de Cushing, a excreção urinária de cortisol de 24 horas, o nível de cortisol salivar noturno, o teste de supressão noturna com 1 mg de dexametasona ou com 2 mg em 48 horas e testes de supressão com dexametasona em dose baixa são os testes de primeira linha, dois dos quais devem estar anormais para estabelecer o diagnóstico.[53][54] A excreção urinária de cortisol em 24 horas é geralmente >138 nanomoles/24 horas (>50 microgramas/24 horas), e o cortisol salivar noturno está elevado (faixa normal 63-65 nanomoles/L [2300-2400 nanogramas/dL]) nesses pacientes. Os valores normais variam muito, dependendo do ensaio e do laboratório clínico utilizado.[54] Um nível elevado de cortisol na urina (triplo do limite superior do normal para o ensaio), juntamente com um nível de ACTH normal-alto ou elevado, confirma o diagnóstico na maioria dos casos.
O teste com baixa dose de dexametasona envolve a administração de 1 mg do medicamento às 23 horas e a medição do nível plasmático de cortisol às 8 horas do dia seguinte. Os níveis de dexametasona são medidos simultaneamente aos de cortisol para se assegurar a obtenção dos níveis adequados. Os pacientes com doença de Cushing e síndrome de Cushing (causa adrenal do hipercortisolismo) não apresentam supressão do cortisol sérico (ao contrário das pessoas que não têm a doença ou a síndrome de Cushing), sendo o nível de cortisol às 8 horas >50 nanomoles/L (1.8 micrograma/dL).
A doença de Cushing e a síndrome de Cushing são distinguidas com um teste de supressão com dexametasona em alta dose. Os pacientes devem receber 2 mg de dexametasona em intervalos de 6 horas por 48 horas ou como um exame noturno, usando-se uma única dose de 8 mg de dexametasona às 23 horas. O cortisol plasmático deve ser obtido ao início do teste e na manhã seguinte. Um teste positivo é definido como supressão de cortisol <50% do valor basal. O resultado positivo sugere origem hipofisária da secreção excessiva de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
Uma amostra venosa seletiva para confirmação da produção central de ACTH pode ser necessária nos pacientes que não apresentam lesão visível na RNM ou cuja lesão é <7 mm.
Fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) e GH sérico
A medida do IGF-1 é considerada o melhor teste de primeira linha para rastreamento de acromegalia; níveis aleatórios de GH, isoladamente, não são úteis. O IGF-1 elevado, associado a um nível aumentado de GH e um resultado na RNM para massa selar, praticamente confirma o diagnóstico de acromegalia.[39]
Quando os níveis basais de GH não estão elevados, é necessário fazer o teste dinâmico para estabelecer o diagnóstico de acromegalia. O teste oral de tolerância à glicose com 75 g de glicose é o teste padrão ouro para o diagnóstico; nível sérico de GH >1 micrograma/L (>1 nanograma/mL) em 2 horas é observado em pacientes com acromegalia.[39]
Nos pacientes com hiperplasia somatotrófica secundária à produção ectópica de GHRH, os níveis de GHRH são elevados, assim como o são os níveis de IGF-1 e de GH. A cintilografia do receptor de somatostatina pode ajudar na localização do tumor.
hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH)
Suas medidas podem ser úteis para avaliação de adenomas não funcionais ou secretores de glicoproteína (adenomas de células gonadotróficas) e de hiperplasia gonadotrófica. Nos pacientes com hiperplasia gonadotrófica, níveis elevados de LH e de FSH estão associados a baixos níveis de testosterona ou estradiol. Níveis elevados de FSH, LH e/ou subunidade alfa-LH sugerem um adenoma gonadotrófico hipofisário ou são devidos a hipogonadismo primário.
TSH, T4 livre e T3 livre
Valor normal ou elevado de TSH com nível elevado de T4 livre e/ou de T3 livre sugere um adenoma tireotrófico.
Hipopituitarismo coexistente também deve ser avaliado para identificar qualquer deficiência hormonal e permitir sua reposição.[55] O hipopituitarismo pode comprometer algum ou todos os eixos endócrinos regulados pela hipófise. Em ordem de frequência, ele causa deficiência de GH, hipogonadismo secundário, hipotireoidismo secundário e insuficiência adrenal secundária. Também pode causar diabetes insípido. Na hipofisite linfocítica, a deficiência de ACTH é a disfunção endócrina mais comum (e a mais precoce).
Inicialmente, devem ser medidos os valores séricos basais de IGF-1, prolactina, TSH T4 livre, cortisol às 8 horas, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH), testosterona (homens) e estradiol (mulheres). Um baixo nível de cortisol ao despertar no contexto de um nível inadequadamente baixo ou normal de ACTH sugere deficiência de ACTH. Níveis séricos baixos de testosterona ou de estradiol sugerem deficiência endócrina de órgãos-alvo, em consequência de deficiência gonadotrófica.
Em algumas raras situações, pode ser necessário fazer teste dinâmico da função hormonal da hipófise, incluindo testes de provocação de GH, um teste de hormônio liberador de tireotrofina (TRH) e de hormônio liberador de LH (LHRH), bem como uma avaliação dinâmica do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Um teste de estímulo com o hormônio adrenocorticotrófico também pode ser realizado para avaliar o eixo adrenal. Concentração sérica de cortisol <497 nanomoles/L (<18 microgramas/dL) em 30 minutos após administração de 250 microgramas de ACTH sugere hipocortisolismo, mas não distingue entre causa hipofisária ou adrenal.
Se a anamnese sugerir diabetes insípido (sede excessiva, poliúria, perda de peso, perda de apetite), devem ser medidos os valores de osmolalidade pareada de soro e urina, e de eletrólitos séricos.
Exames adicionais para confirmar a etiologia/complicações de uma massa hipofisária podem incluir:
Hemograma completo, velocidade de hemossedimentação e proteína C-reativa em qualquer paciente com suspeita de abscesso hipofisário
Sódio sérico: pode haver a presença de hiponatremia na deficiência de ACTH
Alfafetoproteína sérica e gonadotropina coriônica humana subunidade beta (beta-hCG) em qualquer paciente com suspeita de tumor de células germinativas
Sorologia de autoanticorpos: nos pacientes com suspeita de hipofisite linfocítica, os autoanticorpos do córtex adrenal (doença de Addison), antitireoperoxidase (tireoidite de Hashimoto), fatores antinucleares e anticorpos antimúsculo liso (hepatite autoimune) podem corroborar a existência de um processo imunológico subjacente
Biópsia cirúrgica: pode ser necessária para estabelecer o diagnóstico, na ausência de características endócrinas ou de imagem específicas (por exemplo, linfoma, cordoma, cisto da fenda de Rathke).
Exame do campo visual
Um exame do campo visual é realizado em todos os pacientes como parte da avaliação inicial do paciente. A avaliação computadorizada do campo visual deve ser realizada em qualquer paciente que apresente defeitos no campo visual ou em que os exames de imagem revelem uma lesão próxima do quiasma óptico.
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