Etiología
La base molecular de esta disfunción es la ausencia de una proteína funcionalmente activa asociada a la resistencia a múltiples fármacos, llamada MRP2, también conocida como gen transportador de aniones orgánico multiespecífico canalicular (cMOAT) humano. La MRP2 está codificada por un gen de copia única ubicado en el cromosoma 10q24. Las mutaciones de este gen han demostrado que producen una MRP2 altamente defectuosa, asociada con el SDJ.[18][19][20] Se hereda de manera autosómica recesiva.
Fisiopatología
El defecto principal en el SDJ es la alteración del transporte de glucurónidos y otros conjugados aniónicos desde los hepatocitos a la bilis, debido a la mutación de la proteína 2 asociada a la resistencia a los fármacos (MRP2). La MRP2 es una glucoproteína integral de la membrana que se expresa principalmente en la membrana canalicular (apical) de los hepatocitos, donde funciona como una bomba de exportación dependiente de ATP para los conjugados aniónicos endógenos y exógenos.
La hiperbilirrubinemia conjugada observada en el SDJ es el resultado del transporte deficiente del glucorónido de la bilirrubina a través de la membrana que separa al hepatocito de la bilis canalicular. La excreción deficiente de glucorónidos de la bilirrubina en la membrana canalicular en presencia de un metabolismo intrahepático que de otro modo sería normal, provoca el reflujo de la bilirrubina conjugada hacia la circulación.[21][22]
La MRP2 también juega un papel importante en la destoxificación de muchos fármacos al transportar una amplia variedad de compuestos, especialmente conjugados de glutatión, glucuronato y sulfato.
Además de los hepatocitos, la MRP2 está ubicada en las células tubulares renales proximales, los enterocitos y los sincitiotrofoblastos de la placenta.[21][23]
Una característica llamativa del SDJ es el cambio de coloración del hígado de marrón a negro. Todavía se debate la naturaleza de este pigmento, que está ubicado en los lisosomas. Si bien originalmente se pensaba que era una lipofuscina, algunos datos más recientes brindan evidencias opuestas sobre la relación con la melanina o la epinefrina (adrenalina) polimerizada u otros metabolitos que se acumulan en los lisosomas. Se supone que estos pigmentos se acumulan en el hígado debido a la secreción deficiente de diversos metabolitos desde el hepatocito hacia la bilis. Este pigmento desaparece del hígado durante la hepatitis viral aguda con una reaparición posterior.[5][24][25][26][27][Figure caption and citation for the preceding image starts]: La tinción de Fontana-Masson muestra la pigmentación en un paciente con SDJColección personal del Profesor Bernard Portmann, del King's College Hospital, Londres, con autorización [Citation ends].
El uso de este contenido está sujeto a nuestra cláusula de exención de responsabilidad