Etiologia

A etiologia das gamopatias monoclonais permanece desconhecida. Os mecanismos subjacentes à evolução clonal dos plasmócitos são o foco de intensas investigações laboratoriais e clínicas. As características epidemiológicas da doença sugerem possíveis fatores predisponentes. Vários fatores, entre eles causas ambientais, genéticas, infecciosas e inflamatórias, têm sido cogitados; no entanto, faltam evidências definitivas para um ou mais desses fatores.

Predisposição genética

  • Há uma maior prevalência de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) na população negra nos EUA, que é semelhante à relatada em estudos de base populacional de Gana.[24] Estudos familiares de pacientes com mieloma e MGUS têm demonstrado um aumento na prevalência de gamopatias monoclonais nos familiares de primeiro grau.[25]

Fatores ambientais

  • Há um aumento da prevalência de mieloma e MGUS em sobreviventes de bombas atômicas, indivíduos expostos a radiação e indivíduos com maior exposição a químicos, como pesticidas e produtos de petróleo.[27][28][29][30]

Etiologia infecciosa

  • Em estudos de mieloma, sequências genéticas do herpes-vírus humano foram identificadas nos plasmócitos clonais ou nas células do microambiente medular.[31]

Doenças autoimunes

  • A associação de proteínas monoclonais a doenças autoimunes sugere que processos de resposta imune aberrante podem exercer um papel no desenvolvimento de proteínas monoclonais. No entanto, não está claro se isso é impulsionado por um número limitado de antígenos ou se é um processo sem envolvimento de antígenos.

Anormalidades genéticas

Houve progressos significativos para decifrar as alterações genéticas subjacentes no contexto de MGUS e mieloma.[32][33] Dada a natureza pouco proliferativa dos plasmócitos nesses distúrbios, avaliações convencionais de anormalidades genéticas usando genética de metáfase têm sido insuficientes.

Hibridização in situ fluorescente (FISH) e técnicas mais sofisticadas, como perfil de expressão gênica (PEG) e hibridização genômica comparativa baseada em microarranjos (a-CGH), têm auxiliado na compreensão da etiologia genética da doença.[34][35][36] Os plasmócitos monoclonais na MGUS e no mieloma apresentam anormalidades numéricas e estruturais em seus cromossomos. As anormalidades numéricas normalmente se apresentam na forma de aumento no número de cópias de cromossomos de números ímpares, normalmente denominada como quadro hiperdiploide, ou perda parcial ou completa de certos cromossomos, como os cromossomos 1, 13, 14 e 17. As anormalidades estruturais normalmente consistem em translocações que envolvem o locus da cadeia pesada da imunoglobulina no cromossomo 14 com vários outros cromossomos parceiros (cromossomos 4, 6, 11, 16, 20) ou deleções que envolvem os cromossomos 1, 5 ou 17. Além disso, a amplificação de certas regiões em um cromossomo pode ser encontrada como na amplificação 1q do cromossomo. A descoberta de alterações genéticas nos plasmócitos monoclonais aumentou a possibilidade de as anormalidades genéticas adquiridas serem uma força propulsora por trás da origem e da progressão subsequente da doença. Estudos que utilizam técnicas genômicas avançadas têm propiciado a identificação de mutações recorrentes e outras anormalidades estruturais e numéricas que envolvem diversos genes.[37][38]

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