Abordagem

A febre de origem desconhecida é definida de acordo com os critérios qualitativos de febre de origem desconhecida, descritos pela primeira vez em 1997 ("febre de origem desconhecida clássica", Tabela 1).[3][4]​​ Pesquisadores subsequentes modificaram esses critérios para refletir as mudanças contemporâneas na prática médica, dada a crescente avaliação ambulatorial dos pacientes e em uma era de avanços nas tecnologias moleculares e radiológicas.[4][27][28]

​​​​[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Critérios qualitativos contemporâneos para febre de origem desconhecida clássica​Adaptado de Wright WF et al. Am J Med. 2022 Feb;135(2):173-78; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.assessment.Caption@77d922df

Dois estudos retrospectivos do Japão e da Itália relataram que a prevalência da febre de origem desconhecida clássica variou de 2.0% a 2.9%, com base no diagnóstico de internação.[29][30]​​​​ Apesar das revisões das definições e da introdução de tecnologias sorológicas, laboratoriais e de imagem melhores, elucidar a etiologia da febre de origem desconhecida continua sendo um desafio. A lição mais importante aprendida com o conceito de “febre de origem desconhecida clássica” é que, em muitos casos, a informação obtida a partir da história e do exame físico tem o maior rendimento para garantir um diagnóstico.

As pistas diagnósticas potenciais são derivadas da história, do exame físico, dos exames laboratoriais ou dos achados de imagem. Os médicos devem estar cientes de que uma pista diagnóstica potencial individual é muitas vezes enganosa. Em um estudo prospectivo realizado por de Kleijn et al, as pistas diagnósticas potenciais levaram a um diagnóstico em 62% dos pacientes.[3] No entanto, um estudo prospectivo de Bleeker-Rovers et al relatou que foram observadas em média 15 pistas diagnósticas potenciais por paciente, das quais 19% contribuíram para o diagnóstico final.[31] Este estudo revelou que 81% das pistas diagnósticas potenciais foram enganosas, uma percentagem substancialmente superior à relatada por de Kleijn et al, em que aproximadamente 48% das pistas diagnósticas potenciais foram enganosas.[3][31]​ Apesar dos desfechos desfavoráveis da busca por pistas, os autores enfatizam que a busca por pistas continua sendo a pedra angular da avaliação da febre de origem desconhecida.

Muitos algoritmos foram propostos para auxiliar na avaliação da febre de origem desconhecida.​[31][32][33][34]​​​​​​​ Embora seja útil para orientação geral, solicitar diversos exames sem o desenvolvimento criterioso de uma seleção que direcione o diagnóstico diferencial pode retardar o diagnóstico, produzir resultados enganosos e aumentar os custos. Entre 19 ensaios prospectivos (n = 2627) em uma revisão sistemática e metanálise entre séries de febre de origem desconhecida que variaram entre e dentro das regiões geográficas da OMS, o uso de um protocolo diagnóstico estruturado não foi significativamente associado a maiores chances de produzir um diagnóstico em comparação com protocolos não estruturados em agregado (razão de chances [RC] de 0.98; IC de 95%: 0.65 a 1.49).[35] Pesquisadores propuseram, portanto, uma abordagem alternativa para a avaliação diagnóstica dos pacientes com febre de origem desconhecida baseada em 3 etapas: 1) história e exame abrangentes, 2) solicitação de estudos mínimos obrigatórios, 3) repetição da história e exame abrangentes se não houver nenhuma potencial pista diagnóstica ou o paciente permanecer doente sem diagnóstico diferente do de febre de origem desconhecida.[4]

As avaliações clínicas regulares durante a evolução da febre de origem desconhecida podem levar a novos achados.[5]​​ Por exemplo, o aparecimento de um novo episódio de erupção cutânea ou lesão cutânea influenciará/alterará a abordagem diagnóstica.

História

É axiomático que uma história abrangente seja a base para avaliar doenças complexas como a febre de origem desconhecida. Os achados da história podem ser significativos na determinação da escolha das investigações laboratoriais e radiográficas. Deve ser dada especial atenção à identificação dos fatores de risco para tuberculose, à residência do paciente, às viagens recentes, à exposição a animais de estimação, a outros animais ou a alimentos pouco usuais, ao ambiente de trabalho e ao contato recente com pessoas que apresentem sintomas semelhantes ou que sejam potencialmente portadoras de doenças.[24][32]

A história familiar deve investigar a origem étnica do paciente e possíveis causas hereditárias de febre, como a febre familiar do Mediterrâneo. A história médica pregressa deve abranger quaisquer episódios anteriores de febre de origem desconhecida e quaisquer doenças previamente diagnosticadas, como linfoma, febre reumática, bem como quaisquer distúrbios intra-abdominais, cujas complicações ou reativação possam ser responsáveis pela origem da febre. Os distúrbios raros (por exemplo, síndrome de hiperimunoglobulinemia D, doença de Rosai-Dorfman ou síndromes periódicas associadas à criopirina) são mais comuns na febre de origem desconhecida recorrente do que nos casos não recorrentes, e têm maior probabilidade de não terem sido diagnosticados.[36]​ Por fim, uma lista completa dos medicamentos do paciente e a duração do uso devem ser obtidas para que cada um possa ser avaliado como uma fonte potencial de febre induzida por medicamentos.

Exame físico

Na investigação da febre de origem desconhecida, vários aspectos do exame físico devem passar por um escrutínio mais rigoroso do que geralmente é feito na avaliação de outras doenças.[37]​ As principais anormalidades físicas nos pacientes com febre de origem desconhecida são frequentemente sutis e requerem a realização de exames de maneira repetida (Tabela 2).[37] Os exemplos incluem a artéria temporal nodular ou fracamente pulsátil da arterite temporal; as úlceras orais reveladoras de histoplasmose disseminada, lúpus sistêmico, doença inflamatória intestinal ou síndrome de Behçet; o granuloma coroide ou nódulo epididimal da tuberculose extrapulmonar; o nódulo testicular da poliarterite nodosa; e a vaga flutuação retal de um abscesso perirretal. Todos os grupos de linfonodos regionais e quaisquer erupções cutâneas persistentes ou recorrentes devem ser avaliados. O rendimento diagnóstico do exame físico isoladamente na avaliação da febre de origem desconhecida não foi adequadamente estudado para fornecer números específicos.

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Exemplos de achados físicos com significado particular em pacientes com febre de origem desconhecidaAdaptado pelo BMJ Knowledge Centre de Cunha BA et al. Infect Dis Clin North Am. 2007 Dec;21(4):1137-87, xi [Citation ends].com.bmj.content.model.assessment.Caption@1d21d706

Investigações laboratoriais

Exames laboratoriais básicos são indicados na avaliação inicial de todos os pacientes, incluindo hemograma completo com diferencial, ureia/creatinina, testes da função hepática, velocidade de hemossedimentação e culturas de urina e sangue.[24]​​​

Exames laboratoriais subsequentes, incluindo culturas adicionais obtidas das áreas afetadas, devem ser orientados por qualquer achado laboratorial ou clínico anormal.

O exame de esfregaços de sangue é ocasionalmente diagnóstico, especialmente em pacientes com febres recorrentes transmitidas por carrapatos ou piolhos. Paradoxalmente, o advento de sistemas melhores de cultura microbiana teve menos impacto na proporção de diagnósticos bem-sucedidos do que o predito. Os sistemas de cultura modernos tornaram-se tão eficientes na recuperação de bactérias fastidiosas, algumas micobactérias e fungos do sangue, que fornecem o diagnóstico prontamente antes do tempo necessário para o diagnóstico de febre de origem desconhecida.

Exames por imagem

Uma radiografia torácica deve ser realizada na série inicial de exames em todos os pacientes.​​[24]​ A ressonância nuclear magnética (RNM) é indicada na investigação inicial de uma osteomielite concomitantemente à investigação laboratorial básica.[38]

Dos métodos de diagnóstico por imagem comumente empregados, um estudo multicêntrico relatou sensibilidades diagnósticas de 60% para a radiografia torácica simples, 82% para a tomografia computadorizada (TC) de tórax, 86% para a ultrassonografia abdominal e 92% para a TC abdominal.[31]​ Estudos de TC falso-negativos foram encontrados ocasionalmente, mesmo em casos de abscessos ou neoplasias malignas infiltrantes em órgãos sólidos, devido a distorções da anatomia normal, tamanho pequeno da lesão ou falha no uso de agentes de contraste orais e intravenosos. As angiotomografias pulmonares podem diagnosticar êmbolos pulmonares.

Outras técnicas de imagem e análise de biomarcadores, como a tomografia por emissão de pósitrons com 18F-fluordesoxiglucose (18-FDG-PET) e a ressonância nuclear magnética (RNM) ponderada por difusão, oferecem oportunidades para identificar processos inflamatórios ou infecciosos focais, principalmente quando as TCs não trazem resultados, e as febres não têm origem aparente.

A RNM ponderada por difusão é benéfica para avaliar o sistema nervoso central e, no abdome, o baço e os linfonodos. Relatou-se que a RNM do arco aórtico e das artérias cervicais proximais melhorou o diagnóstico de vasculite de grandes vasos em 20%.[38]

Várias metanálises examinaram o rendimento diagnóstico da 18-FDG-PET integrada à TC (18-FDG-PET-CT), relatando sensibilidades de 85% a 98% e especificidades de 52% a 85%.[28][39][40][41][42][43]​​​​​​​​​​​ O rendimento diagnóstico global da 18-FDG-PET-CT parece ser superior a 50%.[28] Em uma análise de subgrupos de cinco estudos que abordaram a contribuição da 18-FDG-PET-CT em comparação com a TC convencional, o rendimento diagnóstico foi de 32%.[40]​ Além disso, resultados negativos da 18-FDG-PET-CT estão associados a uma maior taxa de resolução espontânea da febre.[41]

Relatou-se que a FDG-PET-CT tem maior sensibilidade e especificidade semelhante aos exames de leucócitos marcados (ou seja, marcados com tecnécio-99m ou índio-111) para a localização de infecções ou cânceres.[44]​ Descobriu-se que a 18-FDG-PET-CT é particularmente útil para os pacientes com febre de origem desconhecida e anemia ou perda de peso não intencional.[45][46]​​

Vários estudos sugeriram que a 18-FDG-PET-CT, principalmente quando usada precocemente na investigação de uma febre de origem desconhecida, ajudou a estabelecer um diagnóstico mais precoce, a reduzir o tempo de internação hospitalar e a evitar exames desnecessários.[28][47]​​​[48][49]​​​​​​​​ Um estudo descobriu que a 18-FDG-PET-CT nunca contribuiu para o diagnóstico final quando os parâmetros inflamatórios e a temperatura corporal estavam normais, apoiando seu uso no diagnóstico mais precoce. As considerações diagnósticas para as quais esta tecnologia pode ser mais útil incluíram abscessos localizados, osteomielite, sinusite, sarcoidose, vasculite, doença de Still de início tardio, doença de Crohn e tireoidite subaguda. Se a 18-FDG-PET-CT não estiver disponível, os especialistas sugeriram a cintilografia com leucócitos marcados e citrato 67Ga como possíveis métodos alternativos de medicina nuclear.[50][51]​​​​

Investigações diagnósticas invasivas

Se o diagnóstico permanecer indefinido, testes invasivos podem ser indicados. Biópsias direcionadas devem ser realizadas quando a suspeita clínica indicar, particularmente quando a fonte da febre permanecer não identificada após uma avaliação extensiva. Os exemplos de outras investigações invasivas a serem consideradas incluem endoscopia, laparotomia ou laparoscopia.

As biópsias de medula óssea e hepática são técnicas potencialmente úteis para o diagnóstico de febre prolongada em pacientes imunocompetentes, embora nem sempre diagnósticas.[3][31]​​​[35][52]​​​

Investigações diagnósticas moleculares

As desvantagens dos testes convencionais baseados em cultura, tais como a falta de detecção de organismos fastidiosos, podem ser superadas pela utilização de técnicas diagnósticas moleculares.[5][27]​​ Uma dessas técnicas é o sequenciamento de nova geração, que envolve o sequenciamento objetivo de cada componente genético de uma amostra.[27]​ Outras abordagens utilizaram ensaios de reação em cadeia da polimerase de amplo alcance ou específicos para patógenos. No entanto, neste momento existem poucos dados sobre a utilização regular destas técnicas moleculares em casos de febre de origem desconhecida, portanto esses testes não podem ser considerados de primeira linha, mas podem ser considerados em circunstâncias adequadamente selecionadas.[27][53]

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