Etiologia

Em todo o mundo, as doenças infecciosas continuam a ser a causa mais comum de febre de origem desconhecida.[5][6][7]​​[8]​ As outras causas incluem condições inflamatórias não infecciosas (incluindo doenças autoimunes), neoplasias e afecções diversas. Não existe uma classificação universal da febre de origem desconhecida, embora estejam sendo feitas tentativas para se chegar a um acordo sobre uma abordagem padronizada.[9]

Infecções

Uma revisão sistemática e metanálise (datas de pesquisa de 1 de janeiro de 1997 a 31 de março de 2021), que incluiu 2667 casos de febre de origem desconhecida, descobriu que 37% tinham uma causa infecciosa. Houve maior probabilidade de infecção nas populações do Sudeste Asiático do que em populações europeias. Não houve estudos disponíveis para a África ou para as Américas. Entre as doenças infecciosas especificamente relatadas (n=832), o complexo Mycobacterium tuberculosis foi o mais comum em todas as regiões geográficas (34.3%), seguido por brucelose (9.7%), endocardite (7.5%), abscessos (7.3%), infecções por herpes-vírus ( 7.2%), pneumonia (6.5%), infecções do trato urinário (6.5%) e febre entérica (4.8%).[6]

Doenças inflamatórias não infecciosas

As condições inflamatórias não infecciosas como causa de febre de origem desconhecida aumentaram significativamente ao longo do tempo, com estudos da Holanda e do Japão avaliando-as como a causa mais comum.[7][10][11]​

A quantificação das causas de doença não infecciosa mais comuns de febre de origem desconhecida foi estudada em uma revisão sistemática e metanálise de 2667 casos de febre de origem desconhecida, que ressaltou a variação geográfica com base nas seis regiões da OMS.[12] Os investigadores relataram que os estudos só estavam disponíveis para partes de África e das Américas. Entre os dados disponíveis para condições inflamatórias não infecciosas, 34.3% eram doenças do colágeno vascular, 10.2% eram síndromes vasculíticas e 7.4% eram condições granulomatosas não infecciosas. As condições inflamatórias não infecciosas foram mais amplamente relatadas pelos estudos europeus (69.2%) em comparação com outras regiões combinadas (30.8%). Os distúrbios autoimunes comumente associados a febre de origem desconhecida incluem a doença de Still de início tardio, a polimialgia reumática, a artrite temporal, o lúpus eritematoso sistêmico e os distúrbios inflamatórios intestinais. Os participantes com doenças vasculares do colágeno foram diagnosticados principalmente com doença de Still de início tardio (114 [58.5%]), lúpus sistêmico (52 [26.7%]) e polimialgia reumática (11 [5.6%]). As coortes do Mediterrâneo Oriental registaram mais casos de lúpus sistêmico do que outras regiões. Quarenta dos 58 (68.9%) participantes com síndrome de vasculite neste composto foram diagnosticados com arterite de células gigantes. Os estudos revisados não forneceram informações relacionadas à idade. Para o subconjunto de doenças granulomatosas não infecciosas, a maioria (26 de 42 [61.9%]) tinha sarcoidose.

Outra revisão sistemática com metanálise de 67 estudos (16,790 casos) publicada entre 2002 e 2021 relatou doença de Still de início tardio (22.8%), arterite de células gigantes (11.4%) e lúpus eritematoso sistêmico (11.1%) como as causas mais frequentes de doença reumática associada à febre de origem desconhecida. Elas foram significativamente mais comuns em países de renda elevada (25.9%) em comparação com países de renda média (19.5%), e foram associadas a uma maior duração da febre e a pacientes com inflamação de origem desconhecida.[13]

As síndromes febris periódicas são doenças autoinflamatórias que apresentam episódios recorrentes de febre e inflamação sistêmica, sem evidência de produção de autoanticorpos ou infecção. Os exemplos incluem febre familiar do Mediterrâneo, síndromes periódicas associadas à criopirina, síndrome da febre periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS) e deficiência de mevalonato-quinase.[14][15]​​​ O diagnóstico de síndromes febris periódicas melhorou através do aumento do reconhecimento e dos testes genéticos; elas devem ser consideradas nos pacientes com febre de origem desconhecida e episódios recorrentes de febre.[16][17]​

Neoplasias

Em uma revisão sistemática e metanálise de 2667 casos de febre de origem desconhecida, 404 (15.1%) tinham uma causa associada a câncer. Destes, 234 (57.9%) tinham uma neoplasia hematológica. As taxas foram maiores entre estudos da Europa (41.9%) e do Sudeste Asiático (35.9%). Os linfomas representaram o número mais significativo nesta categoria (70.1%), seguidos por leucemias (25.2%), mieloma múltiplo (3.4%) e doença mielodisplásica (1.3%).[12]

Afecções diversas

As causas diversas de febre de origem desconhecida incluem as induzidas por medicamentos, doença tireoidiana, hipertermia habitual, gota e pseudogota, eventos de trombose venosa, doença de Kikuchi, doença de Addison e síndrome de Dressler. Existe variação geográfica na prevalência de algumas dessas condições; por exemplo, as doenças tireoidianas ocorrem em todas as regiões da Organização Mundial da Saúde, enquanto a doença de Kikuchi é mais comum nas regiões do Pacífico Ocidental e do Sudeste Asiático.[12]

Doença não diagnosticada

O número de casos de febre de origem desconhecida em que a causa permanece indeterminada foi relatado em cerca de 20% (intervalo de 8.5% a 51.0%).[6]​​[7][12]​​ Tem um prognóstico muito bom, geralmente se resolvendo sem sequelas significativas; as taxas de resolução espontânea da febre em uma metanálise foram de 96%.[12]

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