Abordagem
Os principais objetivos do tratamento, em curto prazo, são prevenir a evolução das características sexuais secundárias e da menarca, em meninas. O objetivo em longo prazo é maximizar o potencial de crescimento e o bem-estar psicossocial. A causa subjacente, se houver, deverá ser tratada. Nem todas as crianças precisam de tratamento, pois a puberdade pode evoluir lentamente. A evolução do desenvolvimento puberal e a velocidade de crescimento devem ser monitoradas nas crianças por 6 meses antes de se tomar uma decisão de tratamento. Pode ser necessário considerar o início das investigações, dependendo das circunstâncias individuais como idade, estágio da puberdade e velocidade de progressão. Os pacientes devem ser encaminhados para um endocrinologista pediátrico para avaliação e tratamento.
A decisão sobre o início do tratamento é baseada em diversos fatores, como idade do início, altura final predita, efeitos psicológicos e taxa de progressão da puberdade. Quanto mais jovem e menor o paciente à época do início, mais comprometida será a altura final.
O tratamento interromperá a evolução da doença, mas a regressão de certas características sexuais secundárias já estabelecidas será mínima. O desenvolvimento da mama é contido e pode regredir significativamente. A menarca, se já estabelecida, será interrompida. Pais de meninas com dificuldade de aprendizagem geralmente solicitarão o tratamento, ansiosos diante da perspectiva de suas filhas não entenderem ou não conseguirem lidar com a menstruação.
Normalmente a puberdade precoce central (PPC) é tratada com um agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH). O tratamento da puberdade precoce independente de gonadotrofinas (PPIG) não é simples e inclui o uso de agentes para inibir a esteroidogênese e reduzir a formação de estrogênios, um dos principais fatores na aceleração da maturação óssea.
Puberdade precoce central (PPC)
Na maioria das meninas com PPC, não se encontra uma causa aparente. No entanto, em muitos meninos, uma etiologia subjacente contribui e deve ser identificada e tratada. Isso inclui:
Encaminhamento e manejo ideal de neoplasias cerebrais associadas (por exemplo, gliomas do nervo óptico); outros tumores hipotálamo-hipofisários; hamartomas; e quadros neurológicos incapacitantes, como hidrocefalia.[27][28]
Os pacientes que desenvolverem a PPC como consequência de radiação craniana deverão continuar a ser monitorados para recorrência de tumor e quaisquer deficiências hormonais hipofisárias.
Raramente, defeitos na linha média do prosencéfalo podem ser acompanhados pela PPC e outras anomalias dos hormônios hipofisários.[34] Esses pacientes devem ser monitorados para a evolução de deficiências hormonais.
O abuso sexual foi relatado como uma causa precipitante da PPC.[37] O desenvolvimento puberal precoce nesses pacientes pode regredir com uma mudança no ambiente.
Agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH)
A exposição contínua do receptor de GnRH ao GnRH suprime a puberdade, pois apenas a exposição pulsátil desencadeia a evolução puberal. Preparações sintéticas de agonistas do GnRH estão disponíveis, com uma meia-vida maior que a do GnRH natural, sendo usadas com êxito no tratamento da PPC. Os agonistas do GnRH são a única modalidade de tratamento efetiva para a PPC.
Os agonistas do GnRH têm um efeito paradoxal, de down-regulation na liberação de gonadotrofinas, quando administrados em formulação de depósito em dosagens mais elevadas. As preparações intranasais já também foram usadas previamente, mas são atualmente consideradas obsoletas, em comparação às preparações de depósito.
Os agonistas do GnRH recomendados incluem preparações de depósito de leuprorrelina, triptorrelina ou gosserrelina.[56] Um agonista implantável do GnRH, a histrelina, foi recentemente usado com sucesso. O implante é efetivo por pelo menos um ano, possivelmente mais.[57][58][59]
O tratamento melhora a altura do adulto até certo grau com puberdade de evolução rápida, com base no cálculo de uma altura do adulto predita, especialmente em crianças novas (<6 anos de idade).[60][61][62][63][64] Há apenas evidências minimamente convincentes de uma melhora na altura adulta com o tratamento com agonista do GnRH após as idades ósseas de 12.5 anos em meninas e 14 anos em meninos.[64] Portanto, para crianças com idade óssea mais avançada à apresentação, os pais precisam ser informados de que o tratamento pode ter pouco efeito sobre a altura na fase adulta, sendo necessária uma discussão consciente sobre os custos e benefícios antes da recomendação da terapia.[65] Há poucos resultados de benefício para a altura do adulto em meninos. Uma dificuldade com os dados de menores de 6 anos de idade é que a previsão de altura nessa idade está associada a grandes erros, reduzindo a probabilidade de que qualquer efeito seja real.
A supressão da puberdade com esses agentes é reversível com poucos efeitos adversos. A supressão dos esteroides sexuais após o tratamento pode resultar em sangramento uterino nas meninas. Ela pode resultar em sintomas da menopausa, como alterações do humor e fogachos. A densidade mineral óssea e a futura função reprodutora não parecem ser afetadas.[64]
O tratamento deverá ser interrompido quando o paciente atingir uma idade puberal aceitável. A decisão de descontinuar o tratamento deve ser individualizada; e a idade cronológica, idade óssea, velocidade de crescimento e desejos do paciente e da família, ser levados em consideração. A secreção de gonadotrofinas recomeça aproximadamente em 3 a 4 meses após a interrupção do tratamento, com evolução puberal normal, menstruação dentro de 6 meses até 2 anos, e fertilidade normal.
Hormônio do crescimento (GH)
O tratamento com agonistas do GnRH pode causar redução da taxa de crescimento, resultante de redução nas concentrações de GH e do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1).
A associação do tratamento com GH à terapia com agonistas do GnRH pode causar velocidade de crescimento maior, embora dados sobre uma melhora na altura final não sejam convincentes.
Puberdade precoce independente de gonadotrofinas (PPIG)
O tratamento da PPIG é mais complicado. O manejo ideal dos distúrbios como a hiperplasia adrenal congênita (HAC) com a terapia com hidrocortisona (com ou sem fludrocortisona) auxiliará na prevenção da virilização rápida em pacientes com PPIG devida a HAC. Normalmente não é necessário nenhum outro tratamento medicamentoso, a menos que haja desenvolvimento de PPC secundária. Os tumores do ovário, testículos ou adrenais requerem cirurgia. Os tumores secretores de gonadotrofina coriônica humana são de difícil tratamento, e os pacientes podem precisar de uma combinação de cirurgia, quimioterapia e radiação. A identificação de estrogênios ou androgênios exógenos como causa da PPIG deverá resultar na descontinuação dos medicamentos.
As crianças com síndrome de McCune-Albright (SMA) e testotoxicose (PPIG masculina familiar) precisam de farmacoterapia para prevenir a síntese ou ação dos esteroides gonadais. As opções farmacoterapêuticas incluem o cetoconazol, inibidores da aromatase (por exemplo, letrozol, anastrozol) e agentes antiandrogênicos (por exemplo, espironolactona, bicalutamida).[66][67][68][69][70][71][72] Essas terapias só devem ser consideradas em cenários especializados.
O cetoconazol age como um inibidor da síntese de esteroides e suprime a produção de esteroides gonadais e adrenais. Ele auxilia a diminuir os níveis de testosterona e atingir um bom crescimento. O cetoconazol pode causar lesão hepática grave e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado em pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.
Os inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol) reduzem a taxa de crescimento e o avanço da idade óssea. Se usados, os agentes antiandrogênicos poderão ser necessários para reduzir os efeitos da testosterona sobre o desenvolvimento genital de pelos pubianos. Eles incluem a espironolactona e a bicalutamida.[69]
Os pacientes com SMA também apresentam hiperfuncionamento de outras glândulas endócrinas, como hipertireoidismo e doença de Cushing, e precisam de manejo adequado. A medroxiprogesterona pode ser usada para interromper o sangramento vaginal em pacientes do sexo feminino com SMA, mas não interrompe a evolução da idade óssea ou de lesões ósseas.[73] O tamoxifeno, um antiestrogênio, também foi usado para reduzir o sangramento vaginal.[74] A cistectomia laparoscópica de cistos ovarianos poderá ser necessária se a doença for grave.
A exposição prolongada a esteroides sexuais na SMA, testotoxicose ou HAC pode ter efeito de maturação direto sobre o hipotálamo e pode acelerar o início da puberdade centralmente mediada, causando PPC secundária. Se isso ocorrer, a terapia adjuvante com agonistas do GnRH será indicada.
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