Etiologia
Uma história detalhada, exame clínico e investigações específicas para as prováveis causas ajudam a diagnosticar a causa da anormalidade no teste hepático na maioria dos pacientes.[3] A etiologia pode ser:
Infecciosa
relacionada a toxina, medicamento ou substância
Metabólica
Hereditária
Autoimune
Obstrutiva biliar benigna
Neoplásica
Cardiovascular
Relacionado à gestação
Comorbidades hepáticas.
Infecciosa
Hepatite viral
Os vírus hepatotrópicos (A, B, C, D, E) causam a doença hepática aguda ou crônica, e podem levar a um padrão hepatocelular predominante de elevações nos testes hepáticos.
A hepatite viral A continua a ser uma importante causa de hepatite viral aguda nos países em desenvolvimento, ocorrendo principalmente em crianças. Nos EUA, foram relatados 2265 casos em 2022, mas estima-se que o número real de infecções tenha sido próximo de 4500.[10] A hepatite A não causa hepatite crônica.
A infecção por hepatite B pode causar infecção aguda e crônica, particularmente em populações com aumento do risco de exposição (por exemplo, pessoas que viajaram a uma parte do mundo onde a doença é endêmica, pessoas que têm uma história sexual de alto risco, ou que usam drogas intravenosas). O padrão do teste hepático varia dependendo da resposta imune no paciente. Nos EUA, foram relatados 2126 casos em 2022, mas os especialistas estimam que o número real seja de aproximadamente 13,800.[11]
A hepatite C é a infecção transmitida pelo sangue mais comum e a principal causa de infecção viral crônica do fígado no mundo desenvolvido. Aproximadamente 2.4 milhões de adultos nos EUA têm infecção crônica por hepatite C, com quase 13,000 mortes registradas pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças em 2021.[12] No mundo todo, há aproximadamente 71 milhões de pessoas com infecção crônica pelo vírus da hepatite C.[13]
A hepatite D é um vírus defeituoso que requer o vírus da hepatite B, na forma de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), para montagem de virions e infectividade. Assim, a infecção pela hepatite D é limitada aos portadores de HBsAg. A infecção por hepatite D pode ocorrer ao mesmo tempo que a infecção aguda por hepatite B (coinfecção), ou pode ocorrer em pessoas que têm infecção crônica por hepatite B (superinfecção) existente. A infecção por hepatite D é mais comum na Europa Oriental, sul da Europa, região mediterrânea, Oriente Médio, África Ocidental e Central, Ásia Oriental e bacia amazônica na América do Sul.[10]
A hepatite E é prevalente no mundo em desenvolvimento, com epidemias que envolvem grande quantidade de pessoas na Ásia, Oriente Médio, África e América Central, e cada vez mais reconhecida como uma causa comum de infecções agudas por hepatite entre adultos em países industrializados, não só em viajantes no retorno da viagem.[10] Ela causa infecção aguda (raramente crônica), e os sintomas são geralmente leves, a menos que haja uma patologia coexistente subjacente do fígado. No entanto, foi relatado óbito em gestantes.[14]
Outras infecções
As doenças virais, que resultam em disfunção hepática e geralmente causam apenas infecções agudas autolimitadas em pacientes imunocompetentes, incluem:
Infecção por citomegalovírus (CMV)
infecção por vírus Epstein-Barr (EBV)
Infecção por vírus do herpes simples (HSV).
Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
A tuberculose pode estar disseminada e pode envolver o fígado.
A sepse e o choque podem causar insuficiência hepática aguda.
Relacionada a toxina ou substância
Bebidas alcoólicas
A prevalência da doença hepática associada ao álcool varia geograficamente. O álcool é uma das causas mais comuns de cirrose no mundo ocidental, com a sua morbidade e mortalidade associadas. A hepatopatia alcoólica crônica e a hepatite alcoólica aguda estão associadas à elevação de aminotransferases séricas.[17][18]
O uso nocivo do álcool (≥3 doses/dia ou ≥21/semana em homens e ≥2 doses/dia ou ≥14/semana em mulheres) é um fator de risco para lesão hepática e doença hepática associada ao álcool; a quantidade de álcool ingerida é o fator de risco mais importante.[18]
Drogas, medicamentos e toxinas
Muitos medicamentos podem levar a elevação aguda e crônica de testes hepáticos. Alguns efeitos são decorrentes da hepatotoxicidade direta (dose-dependente, intrínseca e previsível); outros podem ser reações idiossincráticas ao medicamento (altamente dose-dependente e imprevisível).[19][20]
A lesão hepática idiossincrática induzida por medicamento é incomum e ocorre em apenas 1 a cada 1000 a 1 a cada 1,000,000 de indivíduos expostos a um medicamento aprovado.[20][21][22]
Outro mecanismo de hepatotoxicidade, lesão hepática indireta induzida por medicamento, surge quando a ação biológica do medicamento afeta o sistema imunológico do portador, causando uma forma secundária de lesão hepática.[20]
Alguns dos medicamentos mais comuns que estão associados a anormalidades em testes hepáticos incluem:
Paracetamol
Terapia antirretroviral (TAR)
Amiodarona
Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo, diclofenaco)[23]
Clorpromazina
Halotano
Corticosteroides estrogênicos ou anabólicos (incluindo contraceptivos orais)
Estatinas[24]
Sulfametoxazol/trimetoprima
Isoniazida
Cetoconazol
Metotrexato
valproato de sódio
Inibidores de tirosina quinase (por exemplo, pazopanibe)[23]
Inibidores da bomba de exportação de sais biliares (por exemplo, bosentana, ciclosporina).[23]
Drogas e medicamentos podem ser hepatotóxicos, quando tomados em superdosagens acidentais ou deliberadas.[20] Outras possíveis toxinas incluem venenos, como cogumelos (por exemplo, Amanita phalloides), preparações fitoterápicas (por exemplo, cáscara, chaparral, confrei, kava, ma huang [Ephedra]), ou produtos químicos industriais (por exemplo, tetracloreto de carbono, tricloroetileno, paraquat).
Os suplementos fitoterápicos ou naturais surgiram como uma das principais causas de enzimas hepáticas elevadas, hepatotoxicidade e insuficiência hepática aguda.[20][25][26] Em muitos casos, o componente fitoterápico exato associado à hepatotoxicidade não pode ser identificado devido a combinações frequentes de ingredientes fitoterápicos e à presença potencial de outras hepatotoxinas.
Metabólica ou hereditária
Doença hepática gordurosa associada a disfunção metabólica (DHGDM)
Um espectro de doenças, o qual engloba:[27][28]
doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica: anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica; caracterizada por esteatose hepática isolada; e
esteatose hepática associada a disfunção metabólica (EHDM): antes conhecida como esteatose hepática não alcoólica; quando há a presença de inflamação e lesão celular adicionais, com ou sem fibrose. A EHDM pode causar fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular.
Na DHGDM, ≥5% dos hepatócitos apresentam esteatose macrovesicular na ausência de outra causa óbvia (por exemplo, medicamentos, inanição, distúrbios monogênicos) em indivíduos que bebem pouco ou não consomem bebidas alcoólicas.[29] Ela está se tornando rapidamente a causa mais frequente de doença hepática com o aumento da prevalência de obesidade e suas complicações associadas.[29] Os fatores de risco adicionais para DHGDM incluem o diabetes mellitus, a hipertensão e a dislipidemia.[28][29] Uma metanálise estimou a prevalência de DHGDM nos EUA em 47.8%, com prevalência alta similar em muitos outros países.[30] A prevalência global estimada de DHGDM entre adultos é de 32%.[30] A doença frequentemente se apresenta como elevação assintomática da aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT).
Embora a DHGDM seja observada predominantemente em pessoas com obesidade e/ou diabetes mellitus do tipo 2, estima-se que 4% a 20% das pessoas com DHGDM tenham uma compleição esguia.[29][31][32][33][34][35][36]
Síndrome de Gilbert
Não é realmente uma doença, mas um defeito de conjugação sem consequência clínica. É a causa mais comum da elevação leve de bilirrubina. Os outros testes hepáticos são normais e ≥90% da bilirrubina é não conjugada, caracterizada por uma elevação desproporcional da bilirrubina indireta em ensaios fracionados.[37]
Hemocromatose
Este é um distúrbio multissistêmico no qual a absorção alimentar de ferro desregulada e a liberação aumentada de ferro dos macrófagos causam sobrecarga de ferro.
Embora o padrão genético (homozigotos C282Y) associado à hemocromatose seja prevalente em 1 a cada 227 pessoas de ascendência branca, a doença clínica é menos comum devido à penetração variável. Outras mutações também estão associadas com estados de sobrecarga de ferro, apesar de serem menos prováveis de causar danos ao órgão.
Os sintomas são inespecíficos, mas podem incluir letargia, fadiga, perda de libido, artropatia e hiperpigmentação da pele.
Durante os estágios iniciais, os testes hepáticos são normais. Dano significativo no fígado pode estar presente apesar dos testes hepáticos padrão normais e frequentemente ocorre em associação com comorbidade hepática como doença hepática relacionada a bebidas alcoólicas e DHGDM.[38]
Deficiência de alfa 1-antitripsina
Este é um distúrbio com herança autossômica recessiva e expressão codominante, com prevalência genética de aproximadamente 1 em 3500 nos EUA.[39] Ela resulta de mutações alélicas (mais comumente o alelo Z) no gene SERPINA1 no locus do inibidor da protease (IP).
Os pacientes podem apresentar sintomas pulmonares, podendo ter um padrão normal ou hepatocelular de lesão hepática, com padrão colestático ocasional. A fibrose hepática foi detectada em 20% a 36% dos adultos assintomáticos com deficiência de alfa 1-antitripsina de PI*ZZ, enquanto a prevalência relatada de cirrose varia de 2% a 43%.[40][41][42]
As medições do nível sérico quantitativo de alfa 1-antitripsina e do fenótipo inibidor da alfa 1-antitripsina protease são os exames de sangue mais úteis.
Doença de Wilson
Esta é uma doença autossômica recessiva que é decorrente de mutações no gene ATP7B. É uma doença de deficiência da proteína de transporte de cobre com uma apresentação variável.
É causada pelo acúmulo de cobre no fígado e em outros tecidos, incluindo o cérebro.
Uma condição rara, geralmente diagnosticada em crianças ou adultos jovens.
Os pacientes podem ter sintomas neurológicos (por exemplo, tremores) ou alterações no olho (por exemplo, anéis de Kayser-Fleischer).[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Olho com anel de Kayser-FleischerAdaptado do BMJ (2009), usado com permissão; copyright 2009 pelo BMJ Publishing Group [Citation ends].
Podem estar presentes um ou mais transtornos psiquiátricos por vez. Os pacientes geralmente apresentam comportamento anormal, alteração de personalidade, depressão, psicose, transtorno bipolar e comprometimento cognitivo.[43]
A apresentação do fígado pode variar de um padrão hepatocelular leve de longa duração para um quadro semelhante às anormalidades observadas com hemólise ou um padrão colestático de lesão.
Caracterizado por baixa ceruloplasmina sérica e elevada excreção urinária de cobre por 24 horas; no entanto, o diagnóstico também pode exigir uma combinação de avaliação oftalmológica para anéis de Kayser-Fleischer, biópsia hepática e testes genéticos moleculares.
Imunológica/inflamatória
Hepatite autoimune
Essa doença é prevalente em todo o mundo e afeta todos os grupos étnicos e faixas etárias, com uma predominância feminina de, aproximadamente, 4:1.
A doença normalmente apresenta um padrão hepatocelular de lesão (predominam elevações de AST e ALT). No entanto, alguns pacientes apresentam uma síndrome de sobreposição com colangite esclerosante primária ou colangite esclerosante primária e têm um padrão misto.[4]
Colangite biliar primária
Essa é uma condição rara, com uma predominância do sexo feminino de 9:1.
Os pacientes apresentam um padrão de doença colestática. Uma elevação aumentada das aminotransferases pode sugerir síndrome de sobreposição com hepatite autoimune.
Entre 20% e 25% dos pacientes são assintomáticos.
Os sintomas, quando presentes, podem ser inespecíficos (por exemplo, fadiga, mal-estar, prurido ou hiperpigmentação da pele). Pode-se observar xantelasmas (depósitos de colesterol na pele ao redor dos olhos; manifestações de hipercolesterolemia).
O anticorpo antimitocondrial positivo é a marca registrada desta doença, observado com título elevado em >90% dos casos.[44]
Colangite esclerosante primária
Isso está frequentemente associado à doença inflamatória intestinal, que está presente em 60% a 80% dos casos, e geralmente envolve colite ulcerativa.[45]
Ocorre em 3% a 4% dos pacientes com doença de Crohn e de 3% a 8% dos pacientes com colite ulcerativa.
Em testes hepáticos provoca um padrão colestático ou misto.
Os pacientes podem ser positivos para anticorpo anticitoplasma de neutrófilo com padrão perinuclear.
A estenose do ducto biliar pode ser vista na colangiopancreatografia por ressonância magnética.[46]
O risco de colangiocarcinoma está aumentado.[47]
Obstrutivo biliar benigno e neoplásico
Obstrução biliar intra e extra-hepática (por exemplo, decorrente de cálculos, cistos, malignidades hepáticas primárias e secundárias, e malignidades pancreáticas e biliares) causa padrões colestáticos/infiltrantes predominantes de doença hepática. Os sintomas variam dependendo da condição subjacente.
Cardiovascular
Trombo de veia porta, síndrome de Budd-Chiari (obstrução da via de saída venosa hepática), hipotensão sistêmica, insuficiência cardíaca e choque podem causar disfunção hepática. A hipotensão sistêmica pode ter várias etiologias. Ela pode estar associada à recente anestesia e cirurgia, eventos cardíacos, sepse, ou hemorragia, e pode haver fatores de risco conhecidos para o trombo venoso. A história é frequentemente indicativa da etiologia. Pode-se usar estudos vasculares específicos (por exemplo, estudos de Doppler venoso).
Relacionado à gestação
Doenças hepáticas exclusivas da gestação incluem as seguintes.[48]
Colestase gestacional intra-hepática: esta condição geralmente ocorre no final da gestação (cerca de 28-30 semanas de gestação) e está associada a prurido, náuseas e vômitos. Os níveis de fosfatase alcalina e bilirrubina são elevados e os níveis de aminotransferase podem estar elevados. A concentração de ácidos biliares séricos totais é alta (geralmente acima de 10 micromoles/L a 14 micromoles/L).[49]
Hemólise, enzimas hepáticas elevadas, síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepáticas elevadas e plaquetopenia): está associada à pré-eclâmpsia, ocorrendo em até 10% dos casos graves de pré-eclâmpsia e se desenvolve no final da gravidez (28 a 40 semanas de gestação) ou pós-parto. Os estudos bioquímicos são caracterizados por AST e ALT elevadas, com leve elevação da bilirrubina direta. A doença está associada a plaquetopenia, morfologia anormal dos eritrócitos e um defeito de coagulação sugestivo de coagulação intravascular disseminada. A condição pode resultar em insuficiência hepática aguda e está associada ao aumento da mortalidade fetal e materna.[50]
Esteatose hepática aguda da gravidez: esta é uma doença rara que afeta 1 em cada 7000 a 1 em cada 16,000 gestações. Ocorre no final da gestação (28 a 40 semanas de gestação), com rápida progressão, e tipicamente se apresenta com náuseas, vômitos e dor abdominal seguidos por icterícia. A biópsia hepática mostra esteatose microvesicular. A doença pode resultar em insuficiência hepática aguda e está associada a aumentos das mortalidades fetal e materna.
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