Etiologia
A neutropenia pode ser adquirida ou congênita.
As causas adquiridas podem ser primárias, surgindo na medula óssea (leucemia, linfoma e anemia aplásica), ou secundárias (causas externas como infecção, efeitos tóxicos, neutropenias imunes, doença inflamatória crônica e deficiência nutricional).
As causas congênitas geralmente são hereditárias, mas existem formas que são esporádicas. As causas congênitas primárias são as síndromes de falência medular, que produzem insuficiência global da hematopoiese, e as síndromes de neutropenia isolada, que produzem insuficiência seletiva da produção de neutrófilos.
As causas congênitas secundárias são as síndromes de imunodeficiência e os erros inatos do metabolismo.
A neutropenia geralmente torna o paciente suscetível a infecções bacterianas e, menos frequentemente, fúngicas, o que pode representar risco de vida. O risco de infecção viral e parasitária não é elevado. Existem algumas doenças, como as neutropenias imunes, em que a neutropenia não aumenta o risco de infecção.
Infecção
A infecção é a causa mais comum de neutropenia adquirida. A duração geralmente é breve. Bactérias, vírus, patógenos intracelulares obrigatórios e parasitas são causas conhecidas.
Infecção bacteriana: sepse ou infecção bacteriana por Salmonella (tifoide) ou brucella são mais comuns.
Infecção viral: infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV) e hepatite A, B ou C são causas importantes que devem ser descartadas. Outras causas virais incluem mononucleose infecciosa, eritema infeccioso (parvovírus), gripe (influenza), vírus sincicial respiratório, rubéola, sarampo, varicela e citomegalovírus.
Patógenos intracelulares obrigatórios: as causas incluem rickettsia e erliquiose granulocítica humana (infecção primária de granulócitos e macrófagos).
Parasitas: são causas raras, e incluem malária e leishmaniose.
Toxicidade de medicamentos ou radiação
A neutropenia induzida por medicamentos é a segunda causa mais comum de neutropenia adquirida.[10]
A quimioterapia citotóxica produz neutropenia ao destruir as células progenitoras mieloides em divisão; esse é um efeito esperado diretamente relacionado ao mecanismo de ação primário do tratamento. A neutropenia febril é comumente uma toxicidade limitante da dose da quimioterapia, resultando em atrasos no tratamento ou diminuição da intensidade.[15]
A neutropenia de início tardio pode ocorrer após o tratamento com rituximabe, mas o mecanismo de ação não é claro.[16] Uma ampla variedade de outros medicamentos causa neutropenia como uma reação adversa ao medicamento; aqueles com maior probabilidade se incluem medicamentos antitireoidianos, macrolídeos e procainamidas. A agranulocitose grave decorrente de reação ao medicamento é rara (1-10 pacientes por milhão da população por ano) e mais frequentemente associada a clozapina, medicamentos antitireoidianos (tionamidas) e sulfassalazina.[17][18][19][20]
A neutropenia induzida por medicamentos é mais comum em pacientes acima de 60 anos de idade, e as mulheres são mais comumente afetadas que os homens.
A neutropenia induzida por medicamentos ocorre por inúmeros mecanismos.
Destruição de neutrófilos mediada por anticorpos: a droga atua como um hapteno imunogênico (uma molécula pequena que só pode desencadear uma resposta imune quando ligada a um portador maior, como uma proteína). O hapteno estimula a formação de anticorpos, que então medeiam a destruição dos neutrófilos na circulação. Aminopirina, propiltiouracila, penicilina e compostos de ouro são os medicamentos mais comumente associados à formação de haptenos.[21][22][23]
Aceleração da apoptose de neutrófilos: antipsicóticos (por exemplo, clozapina) produzem metabólitos que se ligam ao neutrófilo, causando depleção de glutationa intracelular (um antioxidante), toxicidade e morte celular.[23]
Lise dos neutrófilos mediada pelo complemento: o medicamento atua como um hapteno imunogênico e estimula a formação de anticorpos. No entanto, em vez de atacar diretamente os neutrófilos, os anticorpos ativam o complemento, e os neutrófilos são destruídos por lise mediada pelo complemento.
Inibição da hematopoiese: medicamentos como os antibióticos betalactâmicos e alguns anticonvulsivantes (carbamazepina e ácido valproico) inibem a produção de granulócitos e macrófagos na medula óssea. Ticlopidina, sulfassalazina e clorpromazina causam supressão dos precursores mieloides na medula óssea.[24]
A radioterapia pode causar neutropenia pela produção direta de dano por radiação das células-tronco e progenitoras linfoides em divisão.
Doença imune adquirida
As neutropenias imunes primárias são autoimunes ou aloimunes (resposta imune a antígenos não próprios de membros da mesma espécie). A neutropenia também pode ocorrer como parte de reação transfusional grave.
Neutropenia autoimune (AIN) primária na primeira infância: os anticorpos contra antígenos neutrofílicos específicos causam sequestro esplênico ou lise pelo complemento dos neutrófilos. A idade média de início é 6 a 12 meses. Embora a neutropenia geralmente seja grave, a infecção bacteriana com risco de vida é rara. A maioria dos pacientes se recupera espontaneamente em aproximadamente 1 a 2 anos.[25]
Neutropenia autoimune (AIN) em adultos: a etiologia é a mesma que para a AIN primária na primeira infância. Em adultos, a AIN muitas vezes está associada a doenças inflamatórias crônicas como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico (LES) ou síndrome de Sjögren.
Neutropenia neonatal aloimune (NAIN): anticorpos neutrofílicos específicos do soro da mãe reagem contra os antígenos expressos nos neutrófilos fetais herdados do pai; esses anticorpos imunoglobulina G (IgG) entram na circulação fetal, causando destruição de neutrófilos no útero e no período neonatal. Pode ocorrer na primeira gravidez, e futuras gestações podem ser afetadas. Mesmo se a neutropenia for grave, a infecção é rara. A recuperação espontânea geralmente ocorre em aproximadamente 11 semanas (intervalo de 3-28 semanas).
Doença adquirida da medula óssea
A doença da medula óssea adquirida compromete a produção de neutrófilos normais. Há 3 tipos principais:
Anemia aplásica: a destruição autoimune ou tóxica das células-tronco hematopoiéticas da medula, resultando em uma pancitopenia.
Neoplasia hematológica primária: linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, síndrome mielodisplásica, leucemia mielogênica crônica ou aguda e leucemia linfocítica aguda ou crônica podem comprometer a produção de neutrófilos. O volume de células malignas disfuncionais reduz o número de células progenitoras funcionais saudáveis na medula óssea.
Neoplasia maligna secundária: metástases de tumores sólidos para a medula óssea podem causar neutropenia por infiltração do espaço medular. Qualquer tumor pode provocar metástases na medula óssea, mas os mais comuns são os neuroblastomas em crianças e câncer da mama, próstata e pulmão em adultos. Metástase para a medula óssea é um sinal de prognóstico desfavorável.
Deficiência nutricional
As deficiências nutricionais de B12, folato e cobre podem causar neutropenia, bem como anemia. A neutropenia em indivíduos com transtornos decorrentes do uso de bebidas alcoólicas é atribuída a deficiências nutricionais, mais notadamente vitamina B12 e folato; a toxicidade direta da medula óssea induzida por álcool é rara.
As vitaminas B12 e folato são essenciais para a síntese de ácido desoxirribonucleico (DNA) e sua deficiência resulta em hematopoiese comprometida. O principal efeito é sobre as células eritroides, causando anemia, mas as células mieloides também são afetadas, causando neutropenia.
A deficiência de cobre produz anemia e neutropenia por um mecanismo que não é compreendido.
Doença inflamatória
A neutropenia pode ocorrer no contexto de doença inflamatória crônica. Os mecanismos subjacentes variam de acordo com a doença.
Artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico: o principal mecanismo de neutropenia é inflamatório. A grande infiltração de linfócitos granulares da medula compromete a produção de neutrófilos maduros. Contudo, os pacientes também podem desenvolver neutropenia autoimune (AIN) associada.
Síndrome de Felty: é uma síndrome de artrite reumatoide, esplenomegalia e neutropenia. O sequestro esplênico e a destruição dos neutrófilos são o principal mecanismo da neutropenia, mas o fator desencadeante é desconhecido.
Síndrome de Sjögren: foi proposto que o principal mecanismo seja autoimune, similar à AIN.
Má distribuição de neutrófilos (pseudoneutropenia)
Os neutrófilos são distribuídos entre a circulação (grupo circulante) e os tecidos (grupo marginado). A redistribuição ou aglutinação de neutrófilos produz a pseudoneutropenia.[2]
Marginação de neutrófilos elevada: a redistribuição de neutrófilos para o grupo marginado pode causar neutropenia aparente no grupo circulante, embora o número total de neutrófilos esteja normal. Essa é uma variante fisiológica de pouco significado patológico.
A elevada aglutinação de neutrófilos no grupo circulante causa subestimação da contagem de neutrófilos quando uma amostra de sangue é coletada e processada. Isso é mais comumente observado no tratamento com anticoagulantes. O efeito também é observado com paraproteinemia, mas essa é uma situação complexa, pois suas causas subjacentes também podem produzir neutropenia verdadeira.
Artefato laboratorial: o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) é amplamente usado para evitar a coagulação das amostras de sangue para hemograma completo. No entanto, se a amostra não for processada em um curto espaço de tempo, o EDTA pode causar aglutinação dos neutrófilos no tubo da amostra, resultando na subestimação da contagem de neutrófilos. A repetição da medição em uma amostra nova revela o erro.
Síndromes de falência medular congênita
Neutropenia congênita grave e síndrome de Kostmann
As neutropenias congênitas graves são um grupo heterogêneo de distúrbios. O primeiro distúrbio descrito foi a doença de Kostmann, uma síndrome de agranulocitose congênita com herança autossômica recessiva. Muitas neutropenias congênitas graves estão descritas agora, podendo ser autossômicas dominantes, autossômicas recessivas, ligadas ao cromossomo X ou neutropenia esporádica.
60% estão relacionadas a mutações no gene da elastase neutrofílica (ELA2). A síndrome de Kostmann é especificamente caracterizada por uma mutação no gene HAX1 e é autossômica recessiva.[26]
Anormalidades citogenéticas podem se desenvolver durante a evolução da doença, indicando transformação em síndrome mielodisplásica ou leucemia aguda. A anormalidade mais comum é a monossomia 7, responsável por 50% dos casos. Cerca de 12% desenvolverão leucemia aguda.[27][28][29]
Anemia de Fanconi
A anemia de Fanconi geralmente é autossômica recessiva, mas também pode estar ligada ao cromossomo X.
Mutações em 13 genes foram identificadas. Os genes codificam proteínas que formam um complexo nuclear envolvido na resposta às lesões no DNA. No entanto, o mecanismo preciso pelo qual as mutações produzem falência medular não é conhecido.
Síndrome de Shwachman-Diamond (SSD)
A SSD é uma doença autossômica recessiva rara que produz disfunção pancreática exócrina, neutropenia (que pode ser intermitente) e anormalidades esqueléticas.[30] Além disso, os neutrófilos remanescentes podem estar disfuncionais, com quimiotaxia e motilidade comprometidas.
Aproximadamente 90% dos pacientes têm o gene SBDS, mas a relação entre a mutação e a falência medular não é compreendida.[31]
Síndrome de Pearson
Caracterizada por anemia sideroblástica refratária com vacuolização dos precursores da medula óssea, graus variáveis de neutropenia e trombocitopenia e insuficiência pancreática exócrina.[32]
Uma das mitocondriopatias, causada por mutações do DNA mitocondrial. Grandes deleções de DNA mitocondrial são características dessa doença.[33]
Disceratose congênita
Caracterizada pela tríade de unhas anormais, erupção cutânea reticulada e leucoplasia. Padrões hereditários autossômicos dominantes e recessivos, ligados ao cromossomo X, foram observados.
Todos os defeitos genéticos diminuem a função da telomerase. Os telômeros mantêm a estabilidade cromossômica, e a medula óssea é altamente dependente da manutenção telomérica para manter sua alta taxa de proliferação. A perda de telomerase produz falência da medula óssea. Mutações no gene DKC1 são detectadas na forma ligada ao cromossomo X. As mutações no gene TERC estão associadas com a forma autossômica dominante. As mutações no gene NOP10 estão associadas com a forma autossômica recessiva.
Síndrome de Griscelli
A síndrome de Griscelli é autossômica recessiva e é composta por albinismo, neutropenia, trombocitopenia e linfo-histiocitose hemofagocítica. Podem ocorrer alterações neurológicas, supostamente em decorrência de infiltração linfo-histiocitária cerebral.
A neutropenia geralmente decorre da fagocitose de neutrófilos na medula óssea pelos fagócitos invasores (síndrome hemofagocítica).
Há 3 tipos de síndrome de Griscelli. A neutropenia é mais frequentemente associada com a síndrome de Griscelli tipo II, causada por uma mutação no gene RAB27a.
Síndrome de Barth
Essa doença produz neutropenia e cardiomiopatia.
Produzida por mutações no gene TAZ que resultam em deficiência de cardiolipina e mitocôndrias anormais.[34]
Síndromes congênitas de neutropenia isolada
Neutropenia cíclica
Produz um padrão de neutropenia flutuante em que as contagens de neutrófilos têm ciclos de aproximadamente 21 dias, com intervalo de 14 a 36 dias. Os níveis de pico de neutrófilos no ciclo são normais e os nadires alcançam 0 e duram de 3 a 10 dias. A doença geralmente é autossômica dominante com expressão variável, mas casos esporádicos também podem ocorrer.
A base genética da forma autossômica dominante é desconhecida. Os casos esporádicos estão associados a mutações do gene da elastase neutrofílica (ELA2).[35]
Neutropenia crônica idiopática
Descreve pacientes com neutropenia crônica para a qual nenhuma causa pode ser encontrada. Geralmente ocorre na terceira infância ou na fase adulta. A produção de neutrófilos é normal, mas a destruição dos linfócitos no grupo circulante é elevada. Por causa da reserva medular e da distribuição adequada de neutrófilos para os tecidos, esses pacientes não desenvolvem infecções recorrentes.
A etiologia é desconhecida, mas acredita-se que seja autoimune, e aproximadamente 35% dos pacientes têm teste positivo para anticorpos antineutrófilos.[25] Se isso for confirmado, classifica-se a neutropenia crônica idiopática como neutropenia imune em vez de síndrome de neutropenia congênita.
Mielocatexia
Doença autossômica dominante que se apresenta com neutropenia moderada a grave. A etiologia não é totalmente compreendida e pode envolver maior retenção de neutrófilos na medula óssea. Os neutrófilos têm uma morfologia distinta com vacúolos citoplasmáticos e núcleos anormais com hipersegmentação e apenas filamentos muito finos conectando os lobos nucleares. A maioria dos pacientes não desenvolve infecções graves.[36]
Síndrome de Cohen
A síndrome de Cohen consiste em múltiplas anomalias congênitas com deficiência intelectual. O fenótipo típico pode incluir atraso no desenvolvimento psicomotor leve a grave, microcefalia, disposição alegre, feições características, hipotonia e frouxidão articular na infância, obesidade troncular, neutropenia intermitente, distrofia retiniana progressiva e miopia refratária. É uma síndrome autossômica recessiva.
A neutropenia nesses pacientes não os torna propensos a infecções. Se a neutropenia for diagnosticada no estabelecimento da síndrome de Cohen, não são necessárias investigações adicionais.[37][38]
Estão presentes mutações do gene COH1, mas a função normal do gene não foi estabelecida definitivamente. Sugere-se que o produto gênico do COH1 esteja envolvido na classificação e circulação de proteínas dentro da célula, mas não é claro como as características clínicas da síndrome são produzidas.
Síndrome de Hermansky-Pudlak do tipo II
Caracterizada por albinismo oculocutâneo e defeitos nas plaquetas em decorrência da ausência de corpos densos das plaquetas. É uma doença autossômica recessiva. A neutropenia pode ser grave.
Causada por mutações que interrompem o complexo adaptador de proteína-3. Esse complexo afeta o tráfego vesicular em melanócitos, plaquetas, linfócitos T citotóxicos e células Natural Killer. A neutropenia está associada com quantidades diminuídas de elastase neutrofílica.[33]
Deficiência de P14
Consiste em albinismo parcial, baixa estatura e deficiência de células B e de células T citotóxicas. É uma doença autossômica recessiva e pode produzir neutropenia grave com contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <500/microlitro ou <0.5 x 10^9/L.
São encontradas mutações no gene MAPBIP.[33] As mutações diminuem a estabilidade do ácido ribonucleico (RNA), causando níveis diminuídos de proteínas e função lisossomal aberrante.
Doença da imunodeficiência congênita
Imunodeficiência comum variável
Uma síndrome autossômica dominante diversa de produção defeituosa de imunoglobulinas G, M ou A (IgG, IgM ou IgA) e disfunção dos linfócitos T.
Produzida por mutações genéticas do TNFRSF13B, um mediador de alternância de isotipos em células B. O principal efeito é impedir que a produção de IgM seja trocada para IgG, IgA e imunoglobulina E (IgE). Contudo, existem mutações autossômicas recessivas associadas que contribuem para as diversas apresentações da doença.
A ausência de produção de IgG e o comprometimento da função dos linfócitos T produz neutropenia.[39]
Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X
A agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X é uma doença recessiva ligada ao cromossomo X.
É causada por uma mutação genética na tirosina quinase de Bruton (BTK). A BTK é essencial para a maturação das células B e as mutações resultam na produção de células B imaturas, que são incapazes de sintetizar anticorpos.
A ausência de produção de IgG produz neutropenia.[39]
Síndrome de hiper IgM
Produzida pela incapacidade de alternar a produção de anticorpos de IgM para IgG, IgA e IgE.
A ausência de produção de IgG produz neutropenia.
Decorrente de defeitos na sinalização de CD40. O CD40 é um receptor de superfície que permite que as células T sinalizem uma mudança na produção de IgG pelas células B. Mutações do receptor ou de sua cascata de sinalização impedem as células T de sinalizar uma mudança na produção de imunoglobulina (Ig).
A forma mais comum é a recessiva ligada ao cromossomo X, produzida por uma mutação genética do receptor (CD40L). Existem 4 formas autossômicas recessivas adicionais. Elas são raras e afetam proteínas na via de sinalização do CD40.[39]
Hipoplasia cartilagem-cabelo
Produz nanismo com membros curtos e imunodeficiência.
Doença autossômica recessiva produzida por uma mutação do RMRP, uma ribonucleoproteína essencial para o crescimento celular.
A neutropenia é predominantemente decorrente de defeitos no sistema das células T. Não está claro como a mutação subjacente produz os deficits imunológicos.[39]
Disgenesia reticular
Produz neutropenia grave decorrente da ausência de células linfoides oriundas da medula óssea.
A herança é autossômica recessiva. A mutação genética subjacente é desconhecida.[39]
Síndrome de WHIM (verrugas, hipogamaglobulinemia, infecções e mielocatexia)
Uma síndrome de verrugas, hipogamaglobulinemia, infecções e mielocatexia (WHIM).
Produzida pela hipogamaglobulinemia, que causa neutropenia e extensiva infecção por papilomavírus humano (HPV). As contagens de neutrófilos periféricos são baixas desde o nascimento, mas a medula óssea geralmente é hipercelular, com números elevados de neutrófilos maduros. Também se pode observar disfunção das células T.
Há uma falta seletiva de imunidade ao HPV; a imunidade a todos os outros vírus geralmente é normal.
A maioria dos pacientes tem mutação heterozigótica do gene CXCR4 (que regula a liberação de neutrófilos oriundos da medula óssea) causando retenção de neutrófilos na medula óssea.[40]
Síndrome de Chediak-Higashi
Síndrome de albinismo parcial, diátese hemorrágica leve, imunodeficiência grave, neutropenia moderada e defeitos neurológicos progressivos; 85% dos pacientes desenvolverão infiltração linfo-histiocitária monoclonal de múltiplos órgãos, causando insuficiência de múltiplos sistemas de órgãos.[41]
Os granulócitos circulantes têm uma aparência distinta, com grandes grânulos azurófilos em todas as linhagens mieloides; essa aparência é patognomônica.
A herança é autossômica recessiva com mutações no gene LYST. A perda dessa proteína modifica a regulação normal dos lisossomos secretores, causando função celular imune desregulada e hipopigmentação.
Displasia imuno-óssea de Schimke
Rara doença autossômica recessiva que se apresenta com problemas clínicos multissistêmicos variáveis. Estes incluem displasia espondiloepifisária, retardo de crescimento, proteinúria e insuficiência renal, linfopenia, neutropenia e outras citopenias e imunidade celular defeituosa.
Produzida por mutações no regulador dependente de actina associado à matriz relacionado ao SWI/SNF do gene da cromatina, SMARCAL1.
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Síndrome recessiva ligada ao cromossomo X caracterizada por trombocitopenia com plaquetopenia, deficiência imunológica e eczema.
Resulta de mutações ativadoras no gene que codifica a proteína da síndrome de Wiskott-Aldrich, envolvida na regulação do citoesqueleto de actina. A desregulação do citoesqueleto interrompe uma ampla gama de funções dos leucócitos.
Erros inatos do metabolismo
A neutropenia pode estar associada com diversos erros inatos do metabolismo, incluindo doença de depósito de glicogênio tipo 1B, acidúria metilmalônica, doença de Neumann-Pick e doença de Gaucher. O mecanismo preciso da neutropenia nesses pacientes é desconhecido, mas pode ser decorrente de apoptose dos neutrófilos estimulada pela acumulação de metabólitos no citoplasma e produção de energia comprometida.
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