Etiologia

Níveis elevados de prolactina (PRL) são encontrados em inúmeras condições patológicas e estados fisiológicos. Um estudo retrospectivo multicêntrico envolvendo 1234 pacientes com hiperprolactinemia mostrou que 56.2% destes apresentavam prolactinomas, 14.5% tinham hiperprolactinemia induzida por medicamentos, 9.3% apresentavam macroprolactinemia, 6.6% apresentavam adenomas hipofisários não funcionais, 6.3% hipotireoidismo primário, 3.6% hiperprolactinemia idiopática e 3.2% acromegalia.[12] Assim, a etiologia da hiperprolactinemia pode ser classificada como patológica, fisiológica, farmacológica ou idiopática.

Patológica

A hiperprolactinemia patológica se deve principalmente a adenomas hipofisários (prolactinomas) secretores de prolactina (PRL), massas que comprimem o pedúnculo hipofisário (pela inibição do transporte de dopamina do hipotálamo para as células lactotróficas), adenomas hipofisários cossecretores de hormônio do crescimento (GH), hipotireoidismo (devido ao aumento da síntese de hormônio liberador de tireotrofina [TRH] pelo hipotálamo) e insuficiência renal crônica (pela redução da depuração de PRL).

Patologias tumorais

  • Os prolactinomas, dos quais 90% são microprolactinomas (tumores <10 mm de diâmetro), são responsáveis por cerca de 25% a 30% dos tumores hipofisários funcionantes e são a causa mais comum de hiperprolactinemia. Macroprolactinomas (tumores >10 mm de diâmetro) são relativamente raros e compõem o restante dos prolactinomas.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Ressonância nuclear magnética (RNM) mostrando macroprolactinomaDo acervo do Dr. Faidon Harsoulis, MD; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.assessment.Caption@1869bd7d Macroprolactinomas são mais frequentes em homens, possivelmente devido ao diagnóstico tardio nesse grupo de pacientes.[3][13] Os níveis de PRL sérica geralmente são proporcionais ao tamanho do tumor, sendo rara a expansão significativa de um prolactinoma sem que haja aumento acentuado da PRL.

  • A maioria dos pacientes com níveis de PRL >6522 picomoles/L (150 microgramas/L) apresenta um prolactinoma. Os macroprolactinomas geralmente se apresentam com concentrações de PRL >10,870 picomoles/L (250 microgramas/L) e, às vezes, >43,478 picomoles/L (1000 microgramas/L).[1][13] Pacientes que apresentam macroadenoma hipofisário e hiperprolactinemia leve, de <4348 picomoles/L (100 microgramas/L), mais provavelmente têm um tumor hipofisário não secretor que um prolactinoma.[14] No entanto, essas associações não são absolutas.[1][13]

  • A maioria dos prolactinomas secretam apenas PRL, mas aproximadamente 5% deles contêm células somatotróficas e, assim, também secretam GH.[15] Raramente eles podem produzir hormônio estimulante da tireoide e hormônio adrenocorticotrófico.

  • Massas que afetam o hipotálamo e comprimem o pedúnculo hipofisário geralmente resultam em níveis de PRL <10,870 picomoles/L (250 microgramas/L). Essas massas incluem adenomas não funcionantes, craniofaringiomas, gliomas e doença metastática.[1][2][3]

  • Tumores que produzem GH também secretam PRL em aproximadamente 25% dos casos. Nestes estão incluídos adenomas de células mistas, adenomas derivados de células-tronco acidófilas, adenomas derivados de células mamossomatotróficas e compressão do pedúnculo por um macroadenoma secretor de GH unicamente.[16] Esses tumores estão associados a acromegalia e hiperprolactinemia, por células cossecretoras de GH e PRL ou pela coexistência de duas populações diferentes de células, uma secretora de GH e a outra de PRL.

Patologias não tumorais que afetam a hipófise

  • Corte traumático do pedúnculo hipofisário.

  • A hipofisite linfocítica é causada por condições autoimunes da hipófise com infiltração linfocítica. Esse estado geralmente, mas não exclusivamente, ocorre no final da gestação ou no início do período pós-parto. Essa condição pode coexistir com outras doenças autoimunes, como doenças tireoidianas autoimunes (principalmente tireoidite de Hashimoto), doença de Addison, diabetes mellitus (DM) tipo 1, hipoparatireoidismo e hepatite autoimune. Também pode ocorrer como parte da síndrome de poliendocrinopatia autoimune.[1][2][17]

  • A hipofisite granulomatosa é causada por sarcoidose e outros distúrbios granulomatosos, como tuberculose (TB), sífilis, histiocitose X e hipofisite granulomatosa idiopática.[18]

Hipotireoidismo primário

  • Resulta em leve elevação dos níveis de PRL (<2174 picomoles/L [50 microgramas/L]) em 8% dos casos.[19] Os níveis de PRL se normalizam com a terapia de reposição do hormônio tireoidiano.

  • Entre pacientes consecutivos que se apresentam com problemas relacionados à tireoide, os níveis de PRL estavam elevados em 21% dos pacientes com hipotireoidismo evidente e 8% daqueles com hipotireoidismo subclínico.[20]

  • O hipotireoidismo também é associado à hiperplasia das células tireotróficas (e também das lactotróficas), o que provoca um aumento significativo da hipófise. Pode ser confundido radiologicamente com um prolactinoma.

Síndrome da neoplasia endócrina múltipla tipo I

  • Prolactinomas podem se manifestar como um componente dessa síndrome em associação com outros tumores endócrinos como tumores paratireoidianos, tumores enteropancreáticos (insulinomas, gastrinomas) ou adenomas adrenais.[1]

Síndrome do ovário policístico (SOPC)

  • Estima-se que a hiperprolactinemia, associada a níveis de PRL <2174 picomoles/L (50 microgramas/L), ocorra em 11% a 37% das mulheres com SOPC, embora o mecanismo fisiopatológico por trás dessa associação seja pouco compreendido.[19][21][22] Em um estudo realizado com 122 mulheres com SOPC e hiperprolactinemia, aproximadamente 60% tinham níveis normais de prolactina após a precipitação por polietilenoglicol, 27% foram diagnosticadas com adenoma hipofisário e 13% tinham hiperprolactinemia idiopática com RNM normal.[22] Concentrações de PRL >85.2 microgramas/L em mulheres com SOPC mostraram ser altamente indicativas de prolactinoma (77% de sensibilidade e 100% de especificidade).[21]

Insuficiência renal crônica

  • Hiperprolactinemia leve é observada em 30% dos pacientes que apresentam insuficiência renal crônica.[23]

Cirrose

  • Causa uma leve elevação na PRL basal em até 20% dos pacientes com cirrose.[1][2][3]

Trauma ou cirurgia da parede torácica

  • Causa hiperprolactinemia devido a um reflexo mediado pelo nervo mamário.[1][2][3] Este reflexo também é o mecanismo responsável pela hiperprolactinemia associada à mastite granulomatosa idiopática.[24]

Hiperprolactinemia ectópica

  • Essa condição é uma manifestação paraneoplásica na qual a PRL é produzida por tumores derivados de tecidos não hipofisários, como tumores ovarianos ou mesenquimais (célula epitelioide perivascular).[25][26]

  • A ressecção cirúrgica do tumor causador normaliza os níveis de PRL.

Farmacológica

A hiperprolactinemia induzida por medicamentos geralmente está associada a níveis de prolactina (PRL) <4348 picomoles/L (100 microgramas/L).

Antipsicóticos (fenotiazinas, tioxantenos, butirofenonas e antipsicóticos atípicos) são a causa mais comum de hiperprolactinemia induzida por medicamentos. Aproximadamente 60% das mulheres e 40% dos homens consumidores desses medicamentos (também chamados de neurolépticos) são afetados.[27]

Embora as maiores elevações de PRL tenham sido observadas com antipsicóticos de primeira geração, os de segunda geração também podem causar hiperprolactinemia. As taxas mais altas foram relatadas com amissulprida, risperidona e paliperidona (que aumenta a PRL mesmo em doses baixas), ao passo que o aripiprazol e a quetiapina apresentaram o perfil mais favorável. Em geral, as elevações de PRL são observadas no início do tratamento e são dose-dependentes. O aripiprazol pode até reduzir os níveis de PRL.[28]

Outros medicamentos implicados no desenvolvimento de hiperprolactinemia incluem:[29][30][31][32][33]

  • Medicamentos que bloqueiam os receptores de dopamina (metoclopramida, domperidona, risperidona, fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos, cimetidina)

  • Medicamentos que interferem na síntese ou no armazenamento de dopamina (por exemplo, inibidores da monoaminoxidase [IMAOs])[29]

  • Antidepressivos (antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos, IMAOs, inibidores seletivos de recaptação de serotonina, nefazodona, bupropiona, venlafaxina)

  • Opiáceos e cocaína

  • Anti-hipertensivos (por exemplo, verapamil, metildopa)

  • Medicamentos gastrointestinais (metoclopramida, domperidona, bloqueadores dos receptores de histamina [H2], inibidores de proteases [dados conflitantes])

  • Estrogênio

  • Álcool (ingestão excessiva).

Fisiológica

Macroprolactinemia

  • Níveis elevados de macroprolactina causam a redução das taxas de depuração do complexo prolactina (PRL)-imunoglobulina G (IgG).

  • A prevalência de macroprolactinemia nos soros hiperprolactinêmicos varia entre 15% e 46%.[1][6][19] Acredita-se que seja mais comum em mulheres com hiperprolactinemia; no entanto, não está claro se essa diferença é verdadeira.[34]

  • Na população em geral, a prevalência de macroprolactinemia foi previamente relatada como 0.2% em mulheres e 0.02% em homens; no entanto, atualmente a prevalência geral é estimada em 3.7%, sem diferença entre os sexos.[34][35]

  • É prevalente em hiperprolactinemia idiopática e foi reportada em condições específicas relacionadas à hiperprolactinemia, como hiperprolactinemia induzida por antipsicóticos.[36]

  • Presente em até 40% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, possivelmente em decorrência de autoanticorpos anti-PRL.[37]

  • Suspeita quando um paciente hiperprolactinêmico não apresenta sintomas típicos e/ou evidência radiográfica de tumor hipofisário. No entanto, um estudo isolado de 106 participantes descobriu relatos de amenorreia, galactorreia e/ou infertilidade nesses pacientes.[38]

  • Os níveis de PRL geralmente são <4348 picomoles/L (100 microgramas/L), com apenas 8.5% a 20.0% dos pacientes apresentando um nível de PRL igual a 4348 picomoles/L (100 microgramas/L).[19][38]

Estresse fisiológico

  • Hipoglicemia, infarto do miocárdio e cirurgia podem causar níveis elevados de PRL.

Gravidez, lactação e estimulação dos mamilos

  • Na gravidez, o aumento das concentrações de estrogênio resulta em níveis elevados de PRL pela estimulação direta das células lactotróficas. O aumento tanto no tamanho quanto no número de células lactotróficas é observado durante a gravidez. No entanto, a lactação é inibida durante a gravidez como resultado dos níveis elevados de estrogênio e progesterona, cuja diminuição no período pós-parto permite a ocorrência da lactação.[39]

  • A estimulação dos mamilos causa hiperprolactinemia decorrente de um reflexo mediado pelo nervo mamário.

Outras causas fisiológicas incluem:

  • Exercícios, ingestão de alimentos, relações sexuais, sono e estresse psicológico.[39]

Idiopática

Raramente, a causa subjacente da hiperprolactinemia (geralmente em níveis de 4348 picomoles/L [100 microgramas/L]) não pode ser determinada, e essa condição é chamada de hiperprolactinemia idiopática.[1][2][3]

Esses pacientes podem apresentar microadenomas que não são detectados com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância nuclear magnética (RNM).[40] Autoanticorpos antiprolactina (anti-PRL), sem a presença de doença autoimune, foram detectados em aproximadamente 16% dos casos de hiperprolactinemia idiopática.[40][41]

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