Abordagem

Tumores tímicos distintos em estágio inicial devem ser tratados por um cirurgião torácico experiente. As neoplasias malignas tímicas localmente avançadas e metastáticas devem ser tratadas por uma equipe multidisciplinar composta por oncologistas clínicos, cirurgiões torácicos, rádio-oncologistas, patologistas e radiologistas. Pacientes com miastenia gravis devem ser submetidos a avaliação formal com neurologia. A tomada de decisão e interpretação com respeito às características radiológicas; diagnóstico patológico; remoção cirúrgica; necessidade e escolha da terapia neoadjuvante; e a radioterapia pós-operatória (em pacientes com neoplasias malignas tímicas localmente avançadas e metastáticas) são complexas e requerem discussão com uma equipe de cuidados clínicos com experiência e conhecimento no tratamento desses tumores raros.

Há poucas evidências de alta qualidade para comparar as opções de tratamento; séries de casos, estudos retrospectivos e opiniões de especialistas fornecem, portanto, a base para o tratamento.[36][37][38][39]​​​​​[40][41][42]​​​

Quando um diagnóstico clínico de tumor tímico é feito por tomografia computadorizada (TC) do tórax, a maioria dos cirurgiões torácicos julga a possibilidade de ressecção com base no tamanho do tumor, características da borda, encapsulamento aparente e sintomas (ausência de sintomas indica um provável tumor em estádio inicial). Pequenos tumores não invasivos geralmente são removidos para diagnóstico patológico e tratamento, sem biópsia preliminar. Se o linfoma for uma possibilidade substancial (devido à pouca idade) em um pequeno tumor invasivo, a tomografia por emissão de pósitrons (PET)/CT pode ser útil para orientar a decisão de realizar biópsia versus ressecção. Os tumores tímicos que não parecem ressecáveis com cirurgia primária requerem biópsia percutânea com agulha grossa para confirmar o diagnóstico, seguida pela consideração do tratamento neoadjuvante, que geralmente consiste em quimioterapia isolada, embora a radioterapia também possa ser administrada. Após a terapia neoadjuvante, a operabilidade do tumor é reavaliada através da repetição da TC do tórax. A maioria se qualifica para a ressecção. Pacientes com miastenia gravis devem ter a terapia otimizada antes da cirurgia.

Tumor ressecável

Timomas encapsulados clinicamente são removidos para diagnóstico patológico e tratamento.[43] A timectomia total (ressecção de todo o timo) é recomendada para garantir amplas margens de ressecção e reduzir o risco de recorrência. No entanto, há evidências de que a timomectomia (ressecção do timoma com timectomia apenas parcial), com acompanhamento de médio prazo, pode ser adequada para tumores pequenos.[44][45][46][47][48][49][50]​​​​​​​​ Qualquer um desses procedimentos (timectomia total vs. timomectomia) pode ser realizado por meio de esternotomia mediana, cirurgia toracoscópica videoassistida ou cirurgia toracoscópica robótica. Cirurgiões experientes geralmente reservam a esternotomia mediana para tumores invasivos e grandes tumores não invasivos, embora o tamanho exato de corte não tenha sido estabelecido de maneira definitiva. Há uma quantidade crescente de dados que indicam que, em centros especializados com cirurgiões experientes, uma abordagem minimamente invasiva para timoma não invasivo é segura e pode alcançar os mesmos desfechos oncológicos da cirurgia por via aberta.[51][52]​​[53][54]​​[55][56][57][58][59]​​​​​​​​​ Margens de ressecção macroscopicamente livres de tumor devem ser alcançadas, e muito cuidado deve ser tomado para manter margens amplas do tumor, passando pelo tecido tímico livre de tumor e/ou gordura mediastinal, amplamente, em todas as direções do tumor. A morbidade e a mortalidade decorrentes da cirurgia geralmente são muito baixas.

O laudo da patologia, juntamente com a impressão do cirurgião da integralidade da ressecção, determina a necessidade de radioterapia mediastinal adjuvante. Qualquer paciente com margem de ressecção positiva deve receber radiação adjuvante. Os tumores em estádio I de Masaoka-Koga (tumor encapsulado sem evidência de invasão) são quase sempre completamente removidos e não requerem qualquer terapia adjuvante (se margens negativas forem obtidas). Tumores em estádio II de Masaoka-Koga (invasão microscópica ou macroscópica do tecido adiposo circundante, mas sem invasão através da pleura mediastinal ou pericárdio) também são quase sempre removidos completamente. O benefício da radiação adjuvante para tumores em estádio II de Masaoka-Koga com margem negativa é controverso. Diversas séries de casos sugerem que a radioterapia nem sempre previne recidivas; que a liberdade de recidiva em longo prazo é possível sem radioterapia; e que o motivo primário para a falha do tratamento é a doença na pleura, que a radioterapia não trata.[60][61]​ O status de ressecção completa e a impressão do cirurgião provavelmente continuam a ser os melhores fatores a se considerar para determinar a necessidade de terapia adjuvante em tumores em estádio II de Masaoka-Koga. A radiação pode ser considerada para características de alto risco, como margem próxima, alto grau ou adesão ao pericárdio.[62][63]

Os tumores em estádio III de Masaoka-Koga (invasão em estruturas locais) têm maior probabilidade de serem removidos de forma incompleta e geralmente apresentam margens de ressecção próximas, mesmo quando oficialmente patologicamente "negativas". A maioria dos pacientes com tumores em estádio III de Masaoka-Koga são, portanto, encaminhados para radiação adjuvante, independentemente do status oficial da margem e se receberam ou não quimioterapia neoadjuvante.[64] Faltam evidências randomizadas que investiguem o benefício da radioterapia. As doses padrão variam de 45-60 Gy no pós-operatório e 60-66 Gy no cenário definitivo.[65]​ A radiação nodal eletiva não é padrão.

Tumor localmente avançado

Uma vez que o diagnóstico tecidual de um timoma localmente avançado ou carcinoma tímico é realizado, a quimioterapia neoadjuvante é geralmente administrada se o tumor for considerado ressecável.[66][67][68][69]​ A quimiorradioterapia definitiva pode ser usada se o tumor for considerado irressecável desde o início ou após uma tentativa de quimioterapia neoadjuvante.

Os esquemas de quimioterapia neoadjuvante comumente utilizados incluem: cisplatina associada a doxorrubicina e ciclofosfamida; cisplatina associada a etoposídeo; cisplatina associada a vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida; e carboplatina associada a paclitaxel (especialmente para pacientes que não são candidatos à cisplatina devido à perda auditiva inicial, insuficiência renal ou outras comorbidades).​​[63][69][70]​​​​ As taxas de resposta à quimioterapia neoadjuvante variam de 40% a 100%, e respostas patológicas completas foram observadas em 6% a 40%. A ressecção completa é possível em 20% a 80% dos pacientes que recebem esta terapia. Ocasionalmente, a quimioterapia neoadjuvante associada à radioterapia é realizada em grande parte com base na preferência da instituição.[71]

Geralmente, os pacientes recebem 2 a 6 ciclos de terapia neoadjuvante antes da cirurgia. Os pacientes são então reavaliados para ressecção após repetir a TC do tórax. A maioria será capaz de se submeter à ressecção após a quimioterapia neoadjuvante. A maioria recebe, então, radioterapia mediastinal adjuvante ou combinação de quimioterapia e radioterapia pós-operatória, pois alguns tumores irressecáveis ou parcialmente removidos podem se beneficiar de uma abordagem combinada.

Alguns tumores tímicos localmente avançados permanecem irressecáveis após quimioterapia neoadjuvante. Nos casos em que a doença está confinada a um espectro de radiação razoável, radioterapia torácica definitiva pode causar sobrevida livre de progressão prolongada.[64][72]

Tumor recorrente

Em séries de casos de timoma, a taxa de recidiva é de 10% a 20%, ao passo que, naqueles com carcinoma tímico, é de aproximadamente 50%.[8][12][13][73] O tempo de recidiva também é diferente: recidiva de timoma ocorre uma mediana de 29 meses após a ressecção, ao passo que o carcinoma tímico tem um período de recidiva mediano de 19 meses.[74] Os fatores mais importantes associados à recorrência incluem o estádio, a histologia segundo a OMS e a integralidade da ressecção.

A recidiva de timoma tende a ocorrer no tórax, geralmente na pleura (87% locorregional, 13% distante), ao passo que a recidiva de carcinoma tímico tende a ocorrer em locais distantes, especialmente pulmão, ossos, cérebro e fígado (60% distante; 40% locorregional).

Recorrências distantes geralmente são tratadas com quimioterapia. Agentes quimioterápicos ativos incluem cisplatina, paclitaxel, etoposídeo, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, ifosfamida, pemetrexede e gencitabina com ou sem capecitabina.[75][76]​​​​ Quimioterapia combinada pode também ser utilizada, e isso pode resultar em taxas de resposta maiores. Terapias direcionadas e agentes antiangiogênicos também são opções no cenário recorrente, incluindo everolimo, sunitinibe e lenvatinibe.[77][78][79]​ A octreotida, um análogo da somatostatina, é uma terapia sistêmica alternativa no timoma recorrente. A maioria das recidivas locorregionais é tratada de forma multimodal; ressecção, quimioterapia e radiação são, com frequência, componentes importantes da terapia.[67][80][81][82]​​​​ A cirurgia geralmente é apropriada para doenças que parecem completamente ressecáveis.

A imunoterapia com pembrolizumabe pode ser considerada em pacientes com carcinoma do timo, no entanto, deve ser utilizada com precaução devido ao maior risco de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico.[63][83][84]​​ Se usado, geralmente ocorre em um cenário fortemente pré-tratado, quando outras modalidades podem estar limitadas, e após uma discussão abrangente sobre o perfil de risco-benefício com o paciente. É evitado em pacientes com timoma.

Com miastenia gravis

Pacientes com timoma e miastenia gravis devem ser clinicamente otimizados antes de serem submetidos à cirurgia, pois o estresse da cirurgia pode precipitar uma crise miastênica, causando insuficiência respiratória.[85] Como a cirurgia de timoma sempre é eletiva, há tempo suficiente para otimizar pacientes clinicamente. Consulte Miastenia gravis (Abordagem de tratamento).

Vigilância pós-tratamento

A ressecção completa do timoma produz excelente sobrevida geral em longo prazo. No entanto, estudos publicados demonstraram que a recorrência do timoma pode ocorrer pelo menos até 10 anos após a ressecção.[86][87][88]​​ Embora os dados que avaliam a estratégia de vigilância ideal sejam limitados, as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam um período de vigilância de pelo menos 10 anos para o timoma, devido ao potencial de recorrência tardia, e de 5 anos para o carcinoma do timo.[63]​ A TC é a modalidade de imagem mais comumente utilizada, embora a ressonância nuclear magnética seja uma alternativa razoável para pacientes que desejam evitar a radiação. As diretrizes da NCCN recomendam exames de imagem de vigilância semestrais durante os primeiros 2 anos, seguidos por vigilância anual durante o período restante.[63]

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